Navitoclax és Vistusertib a kiújult kissejtes tüdőrákban és más szilárd daganatokban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• 1. FÁZIS KONKRÉT ALKALMASSÁGI KRITÉRIUMOK
• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú daganatnak kell lenniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések
• 2. FÁZIS SPECIFIKUS ALKALMAZÁSI KRITÉRIUMOK
• A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt kissejtes tüdőrákban kell állniuk, amelynek betegsége több mint 1 korábbi kezelés után kiújult vagy előrehaladt, amelyek közül az egyiknek platina dublettnek kell lennie; a patológia megerősítését a Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Centerben (SKCCC) vagy a helyi résztvevő helyszínen kell elvégezni.
• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) >= 20 mm (>= 2 cm) ) mellkas röntgennel vagy >= 10 mm-rel (>= 1 cm) számítógépes tomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálattal
• Az alanyoknak hajlandónak kell lenniük 2 sorozat magtű-biopsziára (előkezelés és kezelés után), ha vannak olyan elváltozások, amelyek alkalmasak biopsziára; opcionális magbiopszia szükséges a progresszió során
• ÁLTALÁNOS ALKALMASSÁGI KRITÉRIUMOK
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• A várható élettartam több mint 12 hét
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT), protrombin idő (PT) = < 1,2-szerese a normál felső határának (ULN)
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN (a Gilbert-szindrómás betegek szérumbilirubinszintje > 1,5 ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese az intézményi ULN-nek, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy =< 5-szörös ULN jelenlétében a májmetasztázisok
• Kreatinin = < 1,5 x ULN és egyidejű kreatinin clearance (CrCl) >= 50 ml/perc/1,73 m^2 azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin (Cr) > 1,5 x ULN
• Proteinuria < 1+ a nívópálca-teszten (ha 2+ az első tesztnél, tesztelje újra >= 24 órával később)
• Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok szerepeltek, stabil vagy javult állapotról dokumentálni kell az agy képalkotó vizsgálata alapján a végleges kezelés befejezése után legalább 2 hétig, valamint a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 2 hétig, akár ki, akár stabil dózisú kortikoszteroidok
• A betegeknek legalább 3 héttel a vizsgálatba való belépés előtt kemoterápiát, biológiai vagy sugárterápiát kell végezniük
• A betegeknek az előző kezelés következtében fel kell gyógyulniuk =< 1. fokozatú nemkívánatos eseményekből vagy =< 2. fokozatú alopeciából és szenzoros neuropátiából
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot
• A betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére

• A navitoklax és a vistusertib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; ezért a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a terápia befejezését követő 90 napig; nők esetében ennek tartalmaznia kell egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert és egy gátló módszert az alábbiakban meghatározottak szerint

  • A rendkívül hatékony módszerek a következők:

    • A szexuális közösüléstől való teljes tartózkodás (minimum egy teljes menstruációs ciklus a vizsgált gyógyszer beadása előtt);
    • Vasectomizált partner;
    • Medroxiprogeszteron-acetát depó injekció;
    • Rézszalagos intrauterin eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése;
    • Kétoldali petevezeték lekötés;

  • A gát módszerek a következők:

    • Óvszer;
    • Okluzív sapka (pl. rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapkák) spermiciddel
  • Kérjük, vegye figyelembe: az egyéb orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása nem tekinthető rendkívül hatékonynak, mivel jelenleg nem ismert, hogy a vistusertib csökkentheti-e ezek hatékonyságát; Az időszakos absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek
  • Ezen túlmenően azoknak a férfi alanyoknak (beleértve az vazektomizáltakat is), akiknek partnerei terhesek vagy terhesek lehetnek, bele kell egyezniük az óvszer használatába a vizsgálat idejére és a terápia befejezését követő 90 napig.
• A fogamzóképes nőknek negatív vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül; a nők nem tekinthetők fogamzóképesnek, ha műtétileg sterilek (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás) és/vagy posztmenopauzás (amenorrhoeás legalább 12 hónap)
• Ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a navitoklax és/vagy vistusertib beadása után 90 napig

Kizárási kritériumok:

• 2. FÁZIS SPECIFIKUS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK
• Előzetes kezelés TORC1-el, kettős TORC1/2-gátlóval vagy BCL-2/xL-inhibitorral
• Az SCLC-től eltérő aktív rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek, vagy olyan betegek, akik korábban gyógyító kezelésben részesültek rosszindulatú daganatban, akiknél magas a visszaesés kockázata a vizsgálati időszak alatt, kivéve a lokális laphámsejtes vagy bazálissejtes bőrrákot
• 1. FÁZIS ÉS ÁLTALÁNOS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK
• Nagy műtét a protokollos kezelés megkezdését követő 21 napon belül
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• A navitoclaxhoz vagy a vistusertibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története

• Az antikoaguláns vagy thrombocyta-aggregáció ellenes terápiában részesülő betegek a thrombocytopenia kockázata miatt a navitoclax miatt kizártak

  • A kizárt szerek közé tartozik a heparin vagy az alacsony molekulatömegű heparin, a warfarin, a klopidogrél, az ibuprofén és más nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID), a tirofibán és más véralvadásgátlók, gyógyszerek vagy gyógynövény-kiegészítők, amelyek befolyásolják a vérlemezkék működését.
  • A heparin beadása az alany infúziós vonalainak szabadalmaztatása érdekében megengedett; a központi intravénás katéter átjárhatóságának fenntartására használt alacsony dózisú véralvadásgátló gyógyszerek megengedettek.
  • Az aszpirin nem megengedett a navitoklax első adagját megelőző 7 napon belül vagy a navitoklax beadása alatt; mindazonáltal azok az alanyok, akik korábban kaptak aszpirin terápiát trombózis megelőzésére, folytathatják az alacsony dózisú (azaz maximum 100 mg napi egyszeri [QD]) aszpirint, ha a thrombocytaszám stabil (>= 50 000/mm3) a Navitoclax 6 hetes beadása után.
  • Az aszpirin terápiával kapcsolatos minden döntést a vizsgáló határozza meg az orvosi monitorral együtt
• Vérzésre hajlamosító vagy jelenleg klinikailag jelentős vérzés jeleit mutató alapbetegségben szenvedő betegek
• Olyan betegek, akiknek a közelmúltban nem kemoterápia által kiváltott, thrombocytopeniával összefüggő vérzésük volt a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 1 éven belül
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében jelentős szív- és érrendszeri betegség vagy beavatkozás szerepel a megelőző 6 hónapban (pl. miokardiális infarktus [MI], szívkoszorúér bypass beültetés, angioplasztika, vaszkuláris stent, angina pectoris, folyamatos kezelést igénylő kamrai aritmiák, pangásos szívelégtelenség, New York Heart asszociációs [NYHA] fokozat >= 2, trombotikus vagy thromboemboliás esemény)

• A következő szívkritériumok bármelyike:

  • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc Fridericia képletével [QTcF]) > 470 msec, 3 elektrokardiogram alapján
  • Veleszületett vagy családi anamnézisben előfordult hosszú vagy rövid QT-szindróma, Brugada-szindróma, ismert QTc-megnyúlás vagy torsades de pointes a vizsgálatba való belépéstől számított 12 hónapon belül
  • Rendellenes echokardiogram a kiinduláskor (bal kamrai ejekciós frakció [LVEF] < 40% és rövidülő frakció [SF] < 15%)
• Kerülni kell azokat a gyógyszereket, amelyeknél fokozott a QTc-megnyúlás kockázata
• Nem kontrollált 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek. A Vistusertib a hiperglikémiát okozó gyógyszerek csoportjába tartozik. A toxicitás értékelése érdekében a hiperglikémia fokozott kockázatával rendelkező betegeket ki kell zárni a vizsgálatból

• Azok a betegek, akik jelenleg az alábbi osztályokba tartozó gyógyszereket vagy gyógynövény-kiegészítőket kapnak, nem jogosultak erre; A betegek akkor jogosultak erre, ha abbahagyják e vegyületek alkalmazását legalább 1 héttel a jelen protokoll szerinti bármely kezelés előtt

  • A CYP3A4/5 erős inhibitorai vagy induktorai (a CYP3A4 inhibitorok, például a ketokonazol és a klaritromicin nem megengedettek 7 nappal a navitoklax első adagja előtt és a navitoklax beadása alatt)
  • A Pgp vagy a BRCP1 erős vagy mérsékelt inhibitorai
  • A CYP2C9 érzékeny szubsztrátjai (pl. fenitoin és warfarin)
  • Bizonyos gyógyszerszállítók (OATP1B1, OATP1B3, MATE1 vagy MATE2K) szubsztrátumai
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a navitoklax és a vistusertib teratogén vagy abortív hatást okozhat; mert a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya navitoclax-szal és vistusertib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát navitoclaxszal és vistusertibbel kezelik.

• A humán immundeficiencia vírusra (HIV) pozitív betegeket nem zárják ki ebből a vizsgálatból, de a HIV-pozitív betegeknek rendelkezniük kell:

  • A nagyon aktív antiretrovirális terápia (HAART) stabil sémája, amely nem tartalmaz erős vagy mérsékelt CYP3A4 induktorokat vagy inhibitorokat
  • Az opportunista fertőzések megelőzésére nincs szükség egyidejű antibiotikumokra vagy gombaellenes szerekre
  • 250 sejt/mcL feletti CD4-szám és kimutathatatlan HIV vírusterhelés a standard polimeráz láncreakción (PCR) alapuló teszten
• Bármilyen hematopoietikus növekedési faktor (pl. filgrasztim [granulocita telep-stimuláló faktor; G-CSF], sargramostim [granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor; GM-CSF]) a vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Azok a betegek, akik élő, legyengített vakcinát kaptak a gyógyszer első adagját követő 4 héten belül