Navitoclax e Vistusertib nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule recidivato e altri tumori solidi

Criterio di inclusione:

• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ SPECIFICI DELLA FASE 1
• I pazienti devono avere un tumore maligno confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci
• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ SPECIFICI PER LA FASE 2
• I pazienti devono avere un carcinoma polmonare a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente la cui malattia è recidivata o è progredita dopo >= 1 terapia precedente, una delle quali deve essere stata una doppietta di platino; la conferma della patologia deve essere effettuata presso il Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (SKCCC) o presso il sito partecipante locale
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a 2 serie di biopsie con ago centrale (pre-trattamento e durante il trattamento), se sono presenti lesioni suscettibili di biopsia; una biopsia del nucleo opzionale sarà richiesta alla progressione
• CRITERI GENERALI DI AMMISSIBILITÀ
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), tempo di protrombina (PT) =< 1,2 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN (i pazienti con sindrome di Gilbert possono avere bilirubina sierica > 1,5 ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale se non sono dimostrabili metastasi epatiche o =< 5 x ULN in presenza delle metastasi epatiche
• Creatinina =< 1,5 x ULN e concomitante clearance della creatinina (CrCl) >= 50 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con creatinina (Cr) > 1,5 x ULN
• Proteinuria < 1+ al test con dipstick (se 2+ visto al primo test, ripetere il test >= 24 ore dopo)
• I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) devono avere una documentazione di stato stabile o migliorato sulla base dell'imaging cerebrale per almeno 2 settimane dopo il completamento del trattamento definitivo ed entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, fuori o durante un dose stabile di corticosteroidi
• I pazienti devono aver completato la chemioterapia, biologica o radioterapia>= 3 settimane prima di entrare nello studio
• I pazienti devono essere guariti da =< eventi avversi di grado 1 o da =< alopecia di grado 2 e neuropatia sensoriale dovute a trattamento precedente
• I pazienti devono essere in grado di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le pillole

• Gli effetti di navitoclax e vistusertib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 90 giorni dopo il completamento della terapia; per le donne questo dovrebbe includere un metodo contraccettivo altamente efficace e un metodo di barriera come definito di seguito

  • I metodi altamente efficaci includono:

    • Astinenza totale dai rapporti sessuali (minimo un ciclo mestruale completo prima della somministrazione del farmaco in studio);
    • Partner vasectomizzato;
    • Iniezione di deposito di medrossiprogesterone acetato;
    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino con banda di rame (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS);
    • legatura tubarica bilaterale;

  • I metodi di barriera includono:

    • Preservativo;
    • Tappo occlusivo (es. diaframma o cappucci cervicali/volta) con spermicida
  • Nota: l'uso di altri metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati non può essere considerato altamente efficace poiché al momento non è noto se vistusertib possa ridurne l'efficacia; l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Inoltre, i soggetti di sesso maschile (compresi quelli sottoposti a vasectomizzazione) le cui partner sono incinte o potrebbero esserlo devono accettare di utilizzare il preservativo per la durata dello studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento, le donne saranno considerate non in età fertile se sono chirurgicamente sterili (ooforectomia bilaterale o isterectomia) e/o in post-menopausa (amenorreica per almeno 12 mesi)
• Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della somministrazione di navitoclax e/o vistusertib

Criteri di esclusione:

• CRITERI SPECIFICI DI ESCLUSIONE DELLA FASE 2
• Trattamento precedente con un TORC1, un doppio inibitore TORC1/2 o un inibitore BCL-2/xL
• Pazienti con tumori maligni attivi diversi da SCLC o pazienti con precedente tumore maligno trattato in modo curativo ad alto rischio di recidiva durante il periodo di studio, ad eccezione dei tumori cutanei squamosi o basocellulari localizzati
• FASE 1 E CRITERI GENERALI DI ESCLUSIONE
• Intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni dall'inizio del trattamento del protocollo
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a navitoclax o vistusertib

• I pazienti che ricevono terapia anticoagulante o antipiastrinica sono esclusi a causa del rischio di trombocitopenia con navitoclax

  • Gli agenti esclusi includono eparina o eparina a basso peso molecolare, warfarin, clopidogrel, ibuprofene e altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), tirofiban e altri anticoagulanti, farmaci o integratori a base di erbe che influenzano la funzione piastrinica
  • È consentita la somministrazione di eparina per mantenere pervie le linee di infusione del soggetto; sono consentiti farmaci anticoagulanti a basso dosaggio utilizzati per mantenere la pervietà di un catetere centrale endovenoso
  • L'aspirina non sarà consentita nei 7 giorni precedenti la prima dose di navitoclax o durante la somministrazione di navitoclax; tuttavia, i soggetti che hanno precedentemente ricevuto una terapia con aspirina per la prevenzione della trombosi, possono riprendere una dose bassa (cioè, massimo 100 mg una volta al giorno [QD]) di aspirina se la conta piastrinica è stabile (>= 50.000/mm3) per 6 settimane di somministrazione di navitoclax
  • Tutte le decisioni relative al trattamento con la terapia con aspirina saranno determinate dallo sperimentatore in collaborazione con il monitor medico
• Pazienti con una condizione di base che li predispone al sanguinamento o che attualmente presentano segni di sanguinamento clinicamente significativo
• Pazienti con una storia recente di sanguinamento associato a trombocitopenia non indotto da chemioterapia entro 1 anno prima della prima dose del farmaco in studio
• Pazienti con una storia significativa di malattie cardiovascolari o procedure nei 6 mesi precedenti (ad es. infarto del miocardio [MI], posizionamento di bypass aortocoronarico, angioplastica, stent vascolare, angina pectoris, aritmie ventricolari che richiedono una terapia continua, insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Grado di associazione [NYHA] >= 2, evento trombotico o tromboembolico)

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Fridericia [QTcF]) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi
  • Storia congenita o familiare di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada, storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsioni di punta entro 12 mesi dall'ingresso nello studio
  • Ecocardiogramma anormale al basale (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] < 40% e frazione di accorciamento [SF] < 15%)
• Devono essere evitati i farmaci che presentano un aumentato rischio di prolungamento dell'intervallo QTc
• Pazienti con diabete di tipo 1 o di tipo 2 non controllato. Il vistusertib appartiene a una classe di farmaci che provoca iperglicemia. Per valutare la tossicità, i pazienti con un rischio elevato di iperglicemia devono essere esclusi dallo studio

• I pazienti che attualmente ricevono farmaci o integratori a base di erbe delle classi seguenti non sono idonei; i pazienti sono idonei se interrompono l'uso di questi composti almeno 1 settimana prima di ricevere qualsiasi trattamento su questo protocollo

  • Potenti inibitori o induttori del CYP3A4/5 (gli inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo e claritromicina non sono consentiti 7 giorni prima della prima dose di navitoclax e durante la somministrazione di navitoclax)
  • Inibitori forti o moderati di Pgp o BRCP1
  • Substrati sensibili del CYP2C9 (es. fenitoina e warfarin)
  • Substrati di alcuni trasportatori di farmaci (OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MATE2K)
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché navitoclax e vistusertib hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con navitoclax e vistusertib l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con navitoclax e vistusertib

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono esclusi da questo studio, ma i pazienti HIV positivi devono avere:

  • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) che non includa induttori o inibitori forti o moderati del CYP3A4
  • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
  • Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale dell'HIV non rilevabile al test standard basato sulla reazione a catena della polimerasi (PCR)
• Qualsiasi fattore di crescita ematopoietico (ad esempio, filgrastim [fattore stimolante le colonie di granulociti; G-CSF], sargramostim [fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi; GM-CSF]) entro 14 giorni prima di ricevere il trattamento in studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose di farmaco