Navitoclax y Vistusertib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón microcítico recidivante y otros tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• FASE 1 CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD ESPECÍFICOS
• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológica o citológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• FASE 2 CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD ESPECÍFICOS
• Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células pequeñas confirmado histológica o citológicamente cuya enfermedad haya recaído o progresado después de >= 1 tratamiento previo, uno de los cuales debe haber sido un doblete de platino; la confirmación de la patología debe realizarse en el Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (SKCCC) o en el sitio participante local
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografía de tórax o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico
• Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a 2 juegos de biopsias con aguja gruesa (antes del tratamiento y durante el tratamiento), si hay lesiones susceptibles de biopsia; se solicitará una biopsia central opcional en la progresión
• CRITERIOS GENERALES DE ELEGIBILIDAD
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), tiempo de protrombina (PT) = < 1,2 x límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (los pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener bilirrubina sérica > 1,5 ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional si no hay metástasis hepáticas demostrables o = < 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas
• Creatinina =< 1,5 x LSN y aclaramiento de creatinina (CrCl) concurrente >= 50 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con creatinina (Cr) > 1,5 x LSN
• Proteinuria < 1+ en la prueba con tira reactiva (si se observa 2+ en la primera prueba, vuelva a realizar la prueba >= 24 horas después)
• Los pacientes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) deben tener documentación de un estado estable o mejorado basado en imágenes cerebrales durante al menos 2 semanas después de completar el tratamiento definitivo y dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, sin o con un dosis estable de corticoides
• Los pacientes deben haber completado quimioterapia, terapia biológica o radioterapia >= 3 semanas antes de ingresar al estudio
• Los pacientes deben haberse recuperado a =< eventos adversos de grado 1 o a =< grado 2 de alopecia y neuropatía sensorial debido a un tratamiento previo
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben poder tragar pastillas.

• Se desconocen los efectos de navitoclax y vistusertib en el feto humano en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y hasta 90 días después de finalizar la terapia; para las mujeres, esto debe incluir un método anticonceptivo altamente efectivo y un método de barrera como se define a continuación

  • Los métodos altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia total de las relaciones sexuales (mínimo un ciclo menstrual completo antes de la administración del fármaco del estudio);
    • pareja vasectomizada;
    • Inyección de depósito de acetato de medroxiprogesterona;
    • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) con banda de cobre o un sistema intrauterino (IUS);
    • Ligadura de trompas bilateral;

  • Los métodos de barrera incluyen:

    • Condón;
    • Tapa oclusiva (p. ej., diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espermicida
  • Tenga en cuenta: el uso de otros métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados no puede considerarse muy eficaz, ya que actualmente se desconoce si vistusertib puede reducir su eficacia; la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
  • Además, los sujetos masculinos (incluidos los vasectomizados) cuyas parejas estén embarazadas o puedan estar embarazadas deben aceptar usar condones durante la duración del estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento, se considerará que las mujeres no son fértiles si son quirúrgicamente estériles (ooforectomía bilateral o histerectomía) y/o posmenopáusicas (amenorreica durante al menos 12 meses)
• Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la administración de navitoclax y/o vistusertib

Criterio de exclusión:

• FASE 2 CRITERIOS ESPECÍFICOS DE EXCLUSIÓN
• Tratamiento previo con TORC1, inhibidor TORC1/2 dual o inhibidor BCL-2/xL
• Pacientes con neoplasias malignas activas que no sean SCLC o pacientes con neoplasias malignas tratadas de forma curativa previa con alto riesgo de recaída durante el período de estudio, con la excepción de cánceres de piel de células escamosas o basocelulares localizados
• FASE 1 Y CRITERIOS GENERALES DE EXCLUSIÓN
• Cirugía mayor dentro de los 21 días posteriores al inicio del protocolo de tratamiento
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a navitoclax o vistusertib

• Se excluyen los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante o antiplaquetario debido al riesgo de trombocitopenia con navitoclax

  • Los agentes excluidos incluyen heparina o heparina de bajo peso molecular, warfarina, clopidogrel, ibuprofeno y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tirofibán y otros anticoagulantes, medicamentos o suplementos herbales que afectan la función plaquetaria.
  • Se permite la administración de heparina para mantener permeables las líneas de infusión del sujeto; Se permiten los medicamentos anticoagulantes en dosis bajas que se usan para mantener la permeabilidad de un catéter intravenoso central.
  • No se permitirá la aspirina dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de navitoclax o durante la administración de navitoclax; sin embargo, los sujetos que hayan recibido previamente terapia con aspirina para la prevención de la trombosis, pueden reanudar una dosis baja (es decir, un máximo de 100 mg una vez al día [QD]) de aspirina si los recuentos de plaquetas son estables (>= 50 000/mm3) durante 6 semanas de administración de navitoclax
  • Todas las decisiones sobre el tratamiento con aspirina serán determinadas por el investigador junto con el monitor médico.
• Pacientes con una afección subyacente que los predispone al sangrado o que actualmente muestran signos de sangrado clínicamente significativo
• Pacientes con antecedentes recientes de hemorragia asociada a trombocitopenia no inducida por quimioterapia en el año anterior a la primera dosis del fármaco del estudio
• Pacientes con antecedentes significativos de enfermedad cardiovascular o procedimientos en los 6 meses anteriores (p. ej., infarto de miocardio [IM], colocación de injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, angina de pecho, arritmias ventriculares que requieren terapia continua, insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Asociación [NYHA] grado >= 2, evento trombótico o tromboembólico)

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc usando la fórmula de Fridericia [QTcF]) > 470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas
  • Antecedentes congénitos o familiares de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada, antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QTc o torsades de pointes dentro de los 12 meses posteriores al ingreso al estudio
  • Ecocardiograma anormal al inicio (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] < 40 % y fracción de acortamiento [SF] < 15 %)
• Se deben evitar los medicamentos que tienen un mayor riesgo de prolongación del intervalo QTc.
• Pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 no controlada. Vistusertib pertenece a una clase de medicamentos que causa hiperglucemia. Para evaluar la toxicidad, los pacientes con un riesgo elevado de hiperglucemia deben ser excluidos del estudio.

• Los pacientes que actualmente reciben medicamentos o suplementos herbales de las siguientes clases no son elegibles; los pacientes son elegibles si dejan de usar estos compuestos al menos 1 semana antes de recibir cualquier tratamiento en este protocolo

  • Inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5 (los inhibidores de CYP3A4 como ketoconazol y claritromicina no están permitidos 7 días antes de la primera dosis de navitoclax y durante la administración de navitoclax)
  • Inhibidores fuertes o moderados de Pgp o BRCP1
  • Sustratos sensibles de CYP2C9 (es decir, fenitoína y warfarina)
  • Sustratos de ciertos transportadores de fármacos (OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MATE2K)
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque navitoclax y vistusertib tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con navitoclax y vistusertib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con navitoclax y vistusertib.

• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no están excluidos de este estudio, pero los pacientes VIH positivos deben tener:

  • Un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART) que no incluye inductores o inhibidores potentes o moderados de CYP3A4
  • No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
  • Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral de VIH indetectable en una prueba estándar basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
• Cualquier factor de crecimiento hematopoyético (p. ej., filgrastim [factor estimulante de colonias de granulocitos; G-CSF], sargramostim [factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; GM-CSF]) en los 14 días anteriores a recibir el tratamiento del estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Pacientes que han recibido vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco.