Navitoclax ja Vistusertib hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut pienisoluinen keuhkosyöpä ja muita kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• VAIHE 1 ERITYISET KELPOISUUSPERUSTEET
• Potilaalla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei-lesekoitavissa ja johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita
• VAIHE 2 ERITYISET KELPOISUUSPERUSTEET
• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pienisoluinen keuhkosyöpä, jonka sairaus on uusiutunut tai edennyt >= 1 aiemman hoidon jälkeen, joista yhden on täytynyt olla platinadupletti; patologia varmistus on tehtävä Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Centerissä (SKCCC) tai paikallisessa osallistujapaikassa
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm (>= 2 cm) ) rintakehän röntgenkuvauksella tai >= 10 mm (>= 1 cm) tietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai paksuilla kliinisen tutkimuksen perusteella
• Koehenkilöiden on oltava valmiita ottamaan 2 sarjaa ydinneulabiopsiaa (esihoito ja hoidon aikana), jos on leesioita, jotka voidaan ottaa biopsiaan; valinnainen ydinbiopsia pyydetään etenemisen yhteydessä
• YLEISET KELPOISUUSPERUSTEET
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT), protrombiiniaika (PT) = < 1,2 x normaalin yläraja (ULN)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN (Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla seerumin bilirubiini voi olla > 1,5 ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x laitoksen ULN, jos ei havaittavissa olevia maksametastaaseja tai = < 5 x ULN läsnä ollessa maksametastaaseista
• Kreatiniini = < 1,5 x ULN ja samanaikainen kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 50 ml/min/1,73 m^2 potilailla, joiden kreatiniini (Cr) > 1,5 x ULN
• Proteinuria < 1+ mittatikkutestissä (jos 2+ näkyy ensimmäisessä testissä, testaa uudelleen >= 24 tuntia myöhemmin)
• Potilailla, joilla on ollut keskushermoston etäpesäkkeitä, on oltava aivojen kuvantamiseen perustuva dokumentaatio vakaasta tai parantuneesta tilasta vähintään 2 viikon ajan lopullisen hoidon päättymisen jälkeen ja 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, joko poissa tai hoidon aikana. vakaa kortikosteroidiannos
• Potilaiden on saatava kemoterapia, biologinen tai sädehoito >= 3 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista
• Potilaiden on täytynyt toipua =< asteen 1 haittavaikutuksista tai =< asteen 2 alopeciasta ja sensorisesta neuropatiasta aikaisemmasta hoidosta johtuen
• Potilaiden on kyettävä ymmärtämään ja olemaan halukkaita allekirjoittamaan kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Potilaiden on voitava niellä pillereitä

• Navitoclaxin ja vistusertibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja enintään 90 päivää hoidon päättymisen jälkeen; naisille tämän pitäisi sisältää yksi erittäin tehokas ehkäisymenetelmä ja yksi estemenetelmä jäljempänä määritellyllä tavalla

  • Erittäin tehokkaita menetelmiä ovat mm.

    • Täydellinen pidättäytyminen seksistä (vähintään yksi täydellinen kuukautiskierto ennen tutkimuslääkkeen antamista);
    • Vasektomoitu kumppani;
    • Medroksiprogesteroniasetaattivaraston injektio;
    • Kuparinauhaisen kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen;
    • Kahdenvälinen munanjohtimen ligaation;

  • Estemenetelmiä ovat:

    • Kondomi;
    • Oklusiivinen korkki (esim. pallea tai kohdunkaulan/holvin suojukset) spermisidillä
  • Huomaa: muiden suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttöä ei voida pitää erittäin tehokkaana, koska tällä hetkellä ei tiedetä, voiko vistusertibi vähentää niiden tehoa. säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Lisäksi miespuolisten koehenkilöiden (mukaan lukien ne, joille on tehty vasektomia), joiden kumppanit ovat raskaana tai saattavat olla raskaana, on suostuttava käyttämään kondomia tutkimuksen ajan ja 90 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti 7 vuorokauden kuluessa ennen hoidon aloittamista. Naisia ​​ei pidetä hedelmällisessä iässä, jos he ovat kirurgisesti steriilejä (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto) ja/tai postmenopausaalisia (menopausaalista vähintään 12 kuukautta)
• Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 90 päivän ajan navitoklaxin ja/tai vistusertibin antamisen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• VAIHE 2 ERITYISET POISSULKEMIETOJA
• Aiempi hoito TORC1-, kaksois-TORC1/2-estäjillä tai BCL-2/xL-estäjillä
• Potilaat, joilla on muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia kuin SCLC tai potilaat, joilla on aiempaa parantavasti hoidettu pahanlaatuinen kasvain, joilla on korkea uusiutumisen riski tutkimusjakson aikana, lukuun ottamatta paikallisia levyepiteeli- tai tyvisolusyöpää
• VAIHE 1 JA YLEISET POISTAMISKRITEERIT
• Suuri leikkaus 21 päivän sisällä protokollahoidon aloittamisesta
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin navitoclax tai vistusertib

• Potilaat, jotka saavat antikoagulaatiota tai verihiutaleiden vastaista hoitoa, on suljettu pois navitoklaxin aiheuttaman trombosytopenian riskin vuoksi

  • Poissuljettuja aineita ovat hepariini tai pienimolekyylipainoinen hepariini, varfariini, klopidogreeli, ibuprofeeni ja muut ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID), tirofibaani ja muut antikoagulantit, lääkkeet tai yrttilisät, jotka vaikuttavat verihiutaleiden toimintaan
  • Hepariinin antaminen potilaan infuusiolinjan patentin säilyttämiseksi on sallittua; pieniannoksiset antikoagulaatiolääkkeet, joita käytetään ylläpitämään keskuslaskimokatetrin avoimuutta, ovat sallittuja
  • Aspiriinia ei sallita 7 päivää ennen ensimmäistä navitoklax-annosta tai navitoklax-annon aikana; Kuitenkin henkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet aspiriinihoitoa tromboosin ehkäisyyn, voivat jatkaa pienen annoksen (eli enintään 100 mg kerran vuorokaudessa [QD]) aspiriinia, jos verihiutaleiden määrä on vakaa (>= 50 000/mm3) 6 viikon navitoklax-annon aikana
  • Kaikki aspiriinihoitoa koskevat päätökset päättää tutkija yhdessä lääkärin monitorin kanssa
• Potilaat, joiden perussairaus altistaa verenvuodolle tai joilla on tällä hetkellä kliinisesti merkittävän verenvuodon merkkejä
• Potilaat, joilla on viime aikoina esiintynyt ei-kemoterapiasta johtuvaa trombosytopeniaan liittyvää verenvuotoa vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta
• Potilaat, joilla on ollut merkittävä sydän- ja verisuonisairaus tai -toimenpiteet edellisten 6 kuukauden aikana (esim. sydäninfarkti [MI], sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia, verisuontentti, angina pectoris, jatkuvaa hoitoa vaativat kammiorytmiat, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Assosiaatio [NYHA]-aste >= 2, tromboottinen tai tromboembolinen tapahtuma)

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

  • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc Friderician kaavalla [QTcF]) > 470 ms, saatu 3 elektrokardiogrammista
  • Synnynnäinen tai suvussa pitkä tai lyhyt QT-oireyhtymä, Brugadan oireyhtymä, tunnettu QTc-ajan pidentymä tai torsades de pointes 12 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta
  • Epänormaali kaikukuvaus lähtötilanteessa (vasemman kammion ejektiofraktio [LVEF] < 40 % ja lyhenevä fraktio [SF] < 15 %)
• Lääkkeitä, joilla on lisääntynyt QTc-ajan pidentymisen riski, tulee välttää
• Potilaat, joilla on hallitsematon tyypin 1 tai tyypin 2 diabetes. Vistusertib kuuluu lääkeryhmään, joka aiheuttaa hyperglykemiaa. Toksisuuden arvioimiseksi potilaat, joilla on kohonnut hyperglykemian riski, tulee sulkea pois tutkimuksesta

• Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä alla lueteltujen luokkien lääkkeitä tai yrttilisiä, eivät ole tukikelpoisia; potilaat ovat kelvollisia, jos he lopettavat näiden yhdisteiden käytön vähintään 1 viikko ennen minkään hoidon saamista tämän protokollan mukaisesti

  • Voimakkaat CYP3A4/5:n estäjät tai indusoijat (CYP3A4-estäjät, kuten ketokonatsoli ja klaritromysiini, eivät ole sallittuja 7 päivää ennen ensimmäistä navitoklax-annosta ja navitoklax-annon aikana)
  • Voimakkaat tai kohtalaiset Pgp:n tai BRCP1:n estäjät
  • Herkät CYP2C9-substraatit (esim. fenytoiini ja varfariini)
  • Tiettyjen lääkekuljettajien substraatit (OATP1B1, OATP1B3, MATE1 tai MATE2K)
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska navitoklaxilla ja vistusertibillä voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia; koska on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville vauvoille, jotka johtuvat äidin Navitoclax-hoidosta ja vistusertibistä, imetys tulee lopettaa, jos äitiä hoidetaan navitoclaxilla ja vistusertibillä

• Ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) positiivisia potilaita ei suljeta pois tästä tutkimuksesta, mutta HIV-positiivisilla potilailla tulee olla:

  • Vakaa erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon (HAART) hoito-ohjelma, joka ei sisällä vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä
  • Opportunististen infektioiden ehkäisyyn ei vaadita samanaikaisia ​​antibiootteja tai sienilääkkeitä
  • CD4-määrä yli 250 solua/mcL ja havaitsematon HIV-viruskuormitus standardipolymeraasiketjureaktioon (PCR) perustuvassa testissä
• Kaikki hematopoieettiset kasvutekijät (esim. filgrastiimi [granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä; G-CSF], sargramostiimi [granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä; GM-CSF]) 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon saamista
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Potilaat, jotka ovat saaneet elävän, heikennetyn rokotteen 4 viikon sisällä ensimmäisestä lääkeannoksesta