Une étude sur la thérapie génique du facteur IX (FIX-GT) (FIX-GT)

Il s'agissait d'une étude de phase I/II, ouverte, multicentrique, à dose unique ascendante, portant sur l'innocuité du FLT180a chez des patients atteints d'une forme grave (activité FIX <1 %) ou modérément grave (activité FIX 1 % à 2 % avec phénotype hémorragique sévère). HB. Jusqu'à 24 patients devaient être inscrits ; cependant, l'étude a été arrêtée prématurément (le 20 octobre 2020) après l'inscription de 10 patients en raison de modifications du plan de développement clinique et de difficultés de recrutement dues à la pandémie de COVID-19.

Les patients qui ont donné leur consentement à participer et qui avaient des données historiques sur les saignements et la consommation de FIX documentées à partir des notes médicales des 3 années précédentes ont été sélectionnés pour être éligibles à cette étude. Au cours de la période de dépistage, les patients ont rempli un journal pour enregistrer de manière prospective les événements hémorragiques en cours et la consommation de FIX. Les patients ont été suivis au moyen d'un programme complet d'évaluations de la sécurité lors de visites ambulatoires pendant 26 semaines.

À la fin de l'étude, les patients doivent être suivis pendant 15 ans dans le cadre d'un protocole distinct de suivi à long terme.

Les patients qui ont donné leur consentement pour participer à cette étude ont subi des évaluations de dépistage jusqu'à 52 semaines avant le jour 0 de l'étude (perfusion de FLT180a). En raison du risque d'hémorragie dans cette population de patients, un sevrage du régime de concentré FIX du patient n'était pas obligatoire. L'investigateur devait démontrer, à partir des dossiers médicaux du patient, un niveau d'activité FIX documenté <1 % pour les patients sévères ou <2 % pour les patients modérément sévères. Si (à la discrétion de l'investigateur) un rinçage du concentré FIX a été entrepris pendant la période de dépistage, un minimum de 5 jours de rinçage était nécessaire.

Les patients éligibles au traitement se sont présentés sur le site de l'étude la veille de la perfusion de thérapie génique (Jour 1). Au jour 0, le FLT180a a été administré en une dose unique, en perfusion intraveineuse (IV) lente dans une veine périphérique. Le patient est resté dans le centre d'étude pendant ≥ 12 heures et jusqu'à ce que l'investigateur juge le patient apte à sortir. Les 2 premiers patients traités à chaque niveau de dose sont restés au centre d'étude pendant 24 heures après la perfusion avant leur sortie.

Les patients qui étaient sous traitement prophylactique avec des concentrés de FIX sont restés sur leur schéma posologique habituel et ont été étroitement surveillés pour les niveaux d'activité de FIX après le dépistage et l'administration de FLT180a. Si des niveaux d'activité FIX ≥ 3 % étaient atteints, la prophylaxie était suspendue en attendant une nouvelle analyse dans un délai de 72 heures. Si les niveaux d'activité FIX étaient ≥ 3 % à ce moment-là, la prophylaxie a été arrêtée avec une évaluation continue/régulière des niveaux d'activité FIX et la survenue d'hémorragies spontanées.

Les patients devaient subir des évaluations de l'étude à intervalles réguliers au cours de la période post-traitement de 26 semaines. Ces évaluations ont eu lieu soit au site de perfusion de l'étude, soit dans leur centre de traitement de l'hémophilie habituel. Pour surveiller l'excrétion des séquences du génome du vecteur (vg), les patients devaient fournir des échantillons de plasma, de salive, d'urine, de selles et de sperme jusqu'à ce que les résultats de 3 échantillons successifs soient clairs.

Il s'agissait d'une première étude chez l'homme; par conséquent, une conception à dose croissante a été mise en œuvre pour permettre l'évaluation de la dose de manière progressive. Trois cohortes de doses de vecteur (faible, intermédiaire et élevée) ont été testées dans l'escalade de dose. Deux patients ont été testés à chaque niveau de dose avec un patient supplémentaire ajouté en cas de toxicité limitant la dose (DLT) (conception 2 + 1). L'escalade de dose s'est produite à condition qu'il n'y ait pas plus de 1 DLT à n'importe quelle cohorte de dose et si l'activité FIX résultante n'a pas atteint le niveau cible. Une réduction du niveau de dose au sein d'une cohorte s'est produite si l'activité FIX dépassait les niveaux définis pour réduire le risque de dépasser la plage physiologique normale. Une réduction de dose s'est produite lorsque la conception 2 + 1 a été appliquée à ce nouveau niveau de dose au sein de la cohorte. À la discrétion du commanditaire après avis du groupe de gestion de l'essai (TMG) et du comité indépendant de surveillance des données (DMC), des patients supplémentaires devaient être ajoutés à toute cohorte pour assurer une caractérisation adéquate de la sécurité ou de la réponse FIX avant l'augmentation/réduction de la dose . Le promoteur, TMG et DMC prévoyaient de sélectionner le niveau de dose terminale en fonction des niveaux d'activité FIX des patients dans le but de s'assurer que la plupart des patients atteignaient un niveau d'activité FIX dans les limites normales et en l'absence de DLT ; le niveau de dose terminal devait être étendu à 14 patients, mais n'a jamais été atteint. Cette conception a minimisé le nombre de patients qui auraient besoin d'être dosés à des niveaux sous-optimaux tout en permettant l'évaluation de la sécurité avec la possibilité d'élargir un groupe sur l'observation des DLT. Un intervalle prolongé de 6 semaines a été observé entre le premier et le deuxième patient de l'étude pour surveiller tout événement indésirable (EI) retardé imprévu. Par la suite, lorsque l'escalade de dose était en cours, l'étude imposait un intervalle minimum de 4 semaines entre les patients pendant lequel l'efficacité et l'innocuité étaient examinées avant la décision de doser le patient suivant.

Le risque principal dans cette étude était une augmentation dose-dépendante et asymptomatique du taux sérique d'alanine aminotransférase (ALT) associée à une baisse des taux de FIX, suggérant une perte d'hépatocytes transduits. Dans cette étude, tous les patients ont reçu un pack d'immunosuppresseurs à emporter (prednisolone uniquement) à prendre sous la direction de l'investigateur, ce qui a permis une intervention rapide si des élévations des transaminases étaient observées. De plus, au cours de la période critique prévue, tous les patients devaient recevoir une cure d'immunosuppresseurs (prednisolone, méthylprednisolone et tacrolimus) à partir de la visite de la semaine 3 ou de la visite de la semaine 4 conformément à la version de protocole pertinente active à ce moment-là.

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était basé sur une analyse de la proportion de patients obtenant une réponse clinique ou normalisée FIX à 26 semaines. Une réponse clinique FIX a été définie comme l'obtention d'une activité FIX de 5 % à 150 % de la normale. Cinq pour cent avaient été sélectionnés comme seuil pour une réponse clinique FIX car il avait déjà été démontré que l'utilisation de la thérapie génique chez les patients atteints d'HB pour augmenter l'activité FIX de <1 % à 5 % entraînait une amélioration hautement cliniquement significative des taux de saignement annualisés (ABR ) et la consommation de facteurs exogènes. Une réponse FIX normalisée a été définie comme l'atteinte d'un niveau d'activité FIX dans la plage normale (50 % à 150 %). La plage normale avait été sélectionnée comme seuil pour une réponse FIX normalisée, car l'atteinte de ce niveau devait modifier le phénotype du patient de sévère au début de l'étude à normal, auquel cas les patients ne devraient pas présenter de saignements spontanés.

Le choix d'un point final de 26 semaines était basé sur l'expérience antérieure avec la thérapie génique par virus adéno-associé (AAV) pour l'HB dans laquelle les patients avaient atteint des niveaux de FIX à l'état d'équilibre 16 semaines après la thérapie génique. Sur cette base, il était prévu que l'activité FIX des patients atteindrait un niveau stable à 26 semaines, c'était donc un point approprié pour mesurer l'activité.