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因子 IX 基因治疗研究 (FIX-GT) (FIX-GT)

2022年11月8日 更新者：University College, London

新型腺相关病毒载体 (FLT180a) 在 B 型血友病患者中的 I/II 期、开放标签、多中心、递增单剂量、安全性研究

严重血友病 B (HB) 是一种出血性疾病，其中身体制造的一种有助于形成血凝块的蛋白质部分或完全缺失。 这种蛋白质称为凝血因子；对于严重的 B 型血友病，凝血因子 IX (FIX)（九）的水平非常低，受影响的个体可能会出现危及生命的出血事件。 HB 主要影响男孩和男人（通常每 30,000 名男性中就有一人）。 当前的 HB 治疗包括静脉内输注因子 IX 作为常规治疗（预防）或“按需”治疗。 按需治疗在止血方面非常有效，但不能完全逆转出血后的长期损害。 常规治疗可以预防出血，但对患者来说可能是侵入性的，而且费用昂贵。 本研究旨在测试在体内产生因子 IX 蛋白的基因疗法的安全性和有效性。 该基因将使用一种称为“载体”（FLT180a）的灭活病毒在单次输注中给予。 该载体是从一种被称为腺相关病毒的病毒发展而来的，这种病毒已经被改变，因此它不能在人类中引起病毒感染。 这种“灭活”病毒被进一步改变以携带凝血因子 IX 基因，并进入通常制造凝血因子 IX 蛋白的肝细胞内。

将在多达 24 名患有严重 B 型血友病的患者中测试多达三个不同剂量的 FLT180a 队列。将从欧盟和美国的血友病中心招募患者。 患者将参加大约 40 周的试验，并将接受包括身体检查、血液检查、心电图和肝脏超声检查在内的程序。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项针对重度（FIX 活性 <1%）或中度严重（FIX 活性 1% 至 2%，伴有严重出血表型）患者的 FLT180a 的 I/II 期、开放标签、多中心、递增单剂量、安全性研究乙肝。 计划招募多达 24 名患者；然而，由于 COVID-19 大流行导致临床开发计划发生变化和招募困难，该研究在入组 10 名患者后提前终止（2020 年 10 月 20 日）。

对同意参与并具有前 3 年医疗记录中记录的出血和 FIX 消耗历史数据的患者进行筛选以符合本研究的资格。 在筛选期间，患者完成日记以前瞻性地记录持续的出血事件和 FIX 消耗。 患者在门诊就诊时通过全面的安全评估计划进行了为期 26 周的监测。

研究完成后，将根据单独的长期随访方案对患者进行为期 15 年的随访。

同意参与本研究的患者在研究第 0 天（FLT180a 输注）前最多 52 周接受了筛选评估。 由于该患者群体存在出血风险，因此未强制要求从患者的 FIX 浓缩方案中清除。 研究者将从患者的医疗记录中证明，严重患者的记录 FIX 活性水平 <1% 或中度严重患者 <2%。 如果（根据研究者的判断）在筛选期间进行了 FIX 浓缩物清除，则至少需要 5 天的清除。

符合治疗条件的患者在接受基因治疗输注前一天（第 1 天）向研究地点报告。 在第 0 天，FLT180a 作为单剂量缓慢静脉内 (IV) 输注到外周静脉中。 患者在研究中心停留≥12 小时，直到研究者认为患者适合出院。 在每个剂量水平接受治疗的前 2 名患者在输注后出院前留在研究中心 24 小时。

接受 FIX 浓缩物预防性治疗的患者保持其通常的给药方案，并在筛选和给予 FLT180a 后密切监测 FIX 活性水平。 如果达到 ≥ 3% 的 FIX 活性水平，则在 72 小时内进行重复分析之前停止预防。 如果当时 FIX 活性水平≥3%，则停止预防并继续/定期评估 FIX 活性水平和自发性出血的发生。

要求患者在治疗后的 26 周内每隔一段时间接受一次研究评估。 这些评估要么在研究输液点进行，要么在他们正常的血友病治疗中心进行。 为了监测载体基因组 (vg) 序列的脱落，患者需要提供血浆、唾液、尿液、粪便和精液样本，直到 3 个连续样本的结果明确为止。

这是一项首次人体研究；因此，实施了递增剂量设计，以逐步进行剂量评估。 在剂量递增中测试了载体的三个剂量群组（低、中和高）。 每个剂量水平测试两名患者，并在出现剂量限制性毒性 (DLT) 时增加一名患者（2 + 1 设计）。 如果在任何剂量队列中不超过 1 个 DLT，并且如果由此产生的 FIX 活性未能达到目标水平，则会发生剂量递增。 如果 FIX 活性超过规定的水平以降低超出正常生理范围的风险，则会降低队列中的剂量水平。 当 2 + 1 设计应用于队列中的新剂量水平时，会出现剂量减少。 申办者根据试验管理组 (TMG) 和独立数据监测委员会 (DMC) 的建议酌情决定向任何队列添加额外患者，以确保在剂量增加/减少之前充分表征安全性或 FIX 反应. 发起人、TMG 和 DMC 计划根据患者的 FIX 活性水平选择最终剂量水平，目的是确保大多数患者达到正常范围内的 FIX 活性水平并且没有 DLT；计划将最终剂量水平扩大到 14 名患者，但从未达到。 这种设计最大限度地减少了需要以次优水平给药的患者数量，同时允许通过选择扩大 DLT 观察组来评估安全性。 在研究的第一名和第二名患者之间观察到延长的 6 周间隔，以监测任何意外的延迟不良事件 (AE)。 随后，当剂量递增正在进行时，该研究要求患者之间至少间隔 4 周，在此期间，在决定给下一位患者给药之前，对疗效和安全性进行审查。

本研究的主要风险是血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平的剂量依赖性无症状升高与 FIX 水平的下降相关，表明转导的肝细胞丢失。 在这项研究中，所有患者都得到了一个带回家的免疫抑制剂包（仅泼尼松龙），在研究者的指导下服用，如果观察到转氨酶升高，可以快速干预。 此外，在预期的关键时间段内，所有患者都将根据当时有效的相关方案版本，从第 3 周访视或第 4 周访视开始接受一个疗程的免疫抑制剂（泼尼松龙、甲泼尼龙和他克莫司）。

主要疗效终点基于对在 26 周时达到临床或标准化 FIX 反应的患者比例的分析。 临床 FIX 反应定义为达到正常的 5% 至 150% 的 FIX 活性。 已选择 5% 作为临床 FIX 反应的阈值，因为在 HB 患者中使用基因治疗将 FIX 活性从 <1% 增加到 5% 之前已被证明可以导致年化出血率的高度临床显着改善（ABR ) 和外生要素消耗。 标准化的 FIX 反应被定义为达到正常范围内的 FIX 活性水平（50% 至 150%）。 选择正常范围作为标准化 FIX 反应的阈值水平，因为达到该水平预计会将患者表型从研究开始时的严重改变为正常，此时患者预计不会经历自发性出血。

26 周终点的选择是基于先前的 HB 腺相关病毒 (AAV) 基因治疗经验，其中患者在基因治疗后 16 周达到稳态 FIX 水平。 基于此，预计患者的 FIX 活性将在 26 周时达到稳定水平，因此这是测量活性的合适点。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

10

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 意大利
      • Milan、意大利
        • University of Milan
  • 爱尔兰
      • Dublin、爱尔兰
        • St James's Hospital
  • 美国
    • Tennessee
      • Memphis、Tennessee、美国、38119
        • St Jude Children's Research Hospital
  • 英国
      • Basingstoke、英国
        • Basingstoke Haemostasis and Thrombosis Centre
      • Canterbury、英国
        • East Kent Hospitals University
      • London、英国
        • Royal Free Hospital
      • London、英国
        • Guy's and St Thomas's NHS Foundation Trust
      • Newcastle Upon Tyne、英国
        • Newcastle Hospitals NHS Trust
      • Oxford、英国
        • Oxford University Hospital
      • Sheffield、英国
        • University of Sheffield
      • Southampton、英国
        • University Hospital Southampton

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

男性

描述

纳入标准：

  1. 成年男性，≥18岁。

  2. HB 的确诊诊断定义为以下之一：

    1. 记录到严重的 FIX 缺乏，血浆 FIX 活性低于正常值的 1%，或
    2. 中度严重的 FIX 缺乏，血浆 FIX 活性水平在 ≥1% 和 ≤2% 之间，并且严重出血表型由以下之一定义： i. 预防出血史，或 ii. 在过去 3 年中平均每年有 4 次或更多次出血事件的按需治疗，或 iii. 慢性血友病性关节病的证据（疼痛、关节破坏和运动范围丧失）。
  3. 能够给予完全知情同意并能够遵守试验的所有要求，包括 15 年的长期随访。
  4. 愿意实施屏障避孕​​，直到在载体给药后至少连续 3 次精液样本载体序列呈阴性。
  5. 在载体施用后 4 周内使用体内转导抑制测定法缺乏中和抗 AAV-S3 抗体。
  6. 至少 150 天接触 FIX 浓缩物。

排除标准：

  1. 入组时存在中和抗人 FIX 抗体（抑制剂，通过 Bethesda 抑制剂测定法确定）或既往有 FIX 抑制剂史；
  2. 血栓栓塞事件高风险患者（高风险患者包括有动脉或静脉血栓栓塞病史的患者（例如 深静脉血栓形成、肺栓塞、非出血性中风、动脉栓塞）和那些有获得性血栓形成倾向的人，包括心房颤动等病症）；
  3. 在入组前 30 天内使用血友病研究治疗；
  4. 活动性乙型或丙型肝炎患者，以及乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 病毒载量分别为阳性，或目前正在接受乙型或丙型肝炎抗病毒治疗的患者。病毒检测阴性 2至少间隔 6 个月收集的样本将被视为阴性。 自然清除者和那些通过抗病毒治疗清除 HCV 的人都有资格。
  5. 人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 的血清学证据；
  6. 肝功能障碍的证据（持续升高的谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素 >1.5 x 正常上限）；
  7. 血小板计数 <50 x 109/L；
  8. 不受控制的青光眼、糖尿病或高血压；
  9. 需要治疗的恶性肿瘤；
  10. 过去6个月内有无法控制的心力衰竭、不稳定型心绞痛或心肌梗死的患者；
  11. 表现不佳（世界卫生组织评分>1）；
  12. 先前接受过任何基因转移医药产品的治疗；
  13. 已知或疑似对研究产品和非研究药品或其辅料有不耐受、超敏反应或禁忌症；
  14. 计划在试验结束前进行重大择期手术。
  15. 当前或相关的身体或精神疾病史或研究者认为可能影响患者安全或干扰研究评估的任何医疗状况。
  16. 筛选时 CMV PCR 阳性的巨细胞病毒 (CMV) 免疫球蛋白 G (IgG) 阳性患者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：FLT180a, 6x10e^11 vg/kg 输注溶液
以 6x10e^11 vg/kg 剂量接受基因治疗载体的参与者
生物：FLT180a
FLT180a 是一种不能复制的腺相关病毒载体。 该载体由封装在腺相关病毒衍生蛋白衣壳中的 DNA 载体基因组组成。 表达盒含有编码因子 IX 的 DNA。
实验性的：FLT180a，2 x 10e^12 vg/kg 输注溶液
以 2 x 10e^12 vg/kg 的剂量接受基因治疗载体的参与者
生物：FLT180a
FLT180a 是一种不能复制的腺相关病毒载体。 该载体由封装在腺相关病毒衍生蛋白衣壳中的 DNA 载体基因组组成。 表达盒含有编码因子 IX 的 DNA。
实验性的：FLT180a，1x10e^12 vg/kg 输注溶液
以 1 x 10e^12 vg/kg 的剂量接受基因治疗载体的参与者
生物：FLT180a
FLT180a 是一种不能复制的腺相关病毒载体。 该载体由封装在腺相关病毒衍生蛋白衣壳中的 DNA 载体基因组组成。 表达盒含有编码因子 IX 的 DNA。
实验性的：FLT180a，1.3x10e^12 vg/kg 输注溶液
以 1.3 x 10e^12 vg/kg 的剂量接受基因治疗载体的参与者
生物：FLT180a
FLT180a 是一种不能复制的腺相关病毒载体。 该载体由封装在腺相关病毒衍生蛋白衣壳中的 DNA 载体基因组组成。 表达盒含有编码因子 IX 的 DNA。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
治疗中出现的不良事件 (TEAE) 的频率和严重程度（安全性）
大体时间：从第 0 天（第一剂 FLT180a）到输注后第 26 周（最多 26 周）
根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 通过 AE 报告评估的安全性
从第 0 天（第一剂 FLT180a）到输注后第 26 周（最多 26 周）
参与 FIX 活动响应的人数
大体时间：从筛选到输注后第 26 周（最多 38 周）
达到临床 FIX 反应的最终剂量（1.3 x 10e^12 vg/kg）的参与者比例和在第 26 周达到标准化 FIX 反应的患者比例。 临床 FIX 反应定义为达到 5% 至 150% 的 FIX 活性。 标准化 FIX 响应定义为在正常范围 (50-150%) 内实现 FIX 活性。
从筛选到输注后第 26 周（最多 38 周）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
基线发生变化或常规安全评估发现异常的参与者人数
大体时间：从筛选到输注后第 26 周（最多 38 周）
通过报告常规安全性评估（包括实验室评估、心电图、身体检查和肝脏超声）的基线结果异常或变化来评估安全性。
从筛选到输注后第 26 周（最多 38 周）
FIX 浓缩液使用
大体时间：基线和给药后（输注后第 15 天至第 26 周/研究结束）
FIX 浓缩物消耗量相对于基线的变化。
基线和给药后（输注后第 15 天至第 26 周/研究结束）
出血频率
大体时间：基线和给药后（第 15 天至第 26 周/EOS）
年化出血率 (ABR) 相对于基线的变化
基线和给药后（第 15 天至第 26 周/EOS）
免疫反应 - 抑制剂的发展
大体时间：第 1 周、第 2 周、第 3 周、第 6 周、第 9 周、第 12 周、第 16 周、第 20 周和第 26 周/EOS 输注后
将通过测量抑制剂水平来评估对人 FIX 转基因产物的免疫反应（即，称为抑制剂的 FIX 中和抗体的开发）。
第 1 周、第 2 周、第 3 周、第 6 周、第 9 周、第 12 周、第 16 周、第 20 周和第 26 周/EOS 输注后
病毒脱落被评估为无法量化的载体基因组的时间
大体时间：从筛选到时间到所有矩阵中载体基因组的不可量化结果，平均长达 5.14 周
将收集血清和身体分泌物以评估载体基因组的清除率
从筛选到时间到所有矩阵中载体基因组的不可量化结果，平均长达 5.14 周
内源性 FIX 产生
大体时间：从筛选到输注后第 26 周
在每次预定就诊时，FIX 活性达到或高于正常值的 5%、15%、30%、40%、50%、70% 和 150% 的患者比例将按剂量和总体进行总结。
从筛选到输注后第 26 周
FIX 活动相对于基线的变化占正常值的百分比
大体时间：第 26 周/EOS
将总结第 26 周/EOS 的 FIX 生产基线的绝对变化（% FIX 活动）。
第 26 周/EOS

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University College, London

调查人员

  • 首席研究员：Pratima Chowdary、University College London / Royal Free London NHS Foundation Trust

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年12月5日

初级完成 (实际的)

2020年10月20日

研究完成 (实际的)

2020年10月20日

研究注册日期

首次提交

2017年9月13日

首先提交符合 QC 标准的

2017年12月5日

首次发布 (实际的)

2017年12月12日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年12月2日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年11月8日

最后验证

2022年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • UCL/15/0552

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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