Studie genové terapie faktorem IX (FIX-GT) (FIX-GT)

Jednalo se o fázi I/II, otevřenou, multicentrickou, vzestupnou jednorázovou studii bezpečnosti FLT180a u pacientů se závažným (aktivita FIX <1 %) nebo středně závažným (aktivita FIX 1 % až 2 % s fenotypem závažného krvácení) HB. Bylo plánováno zařazení až 24 pacientů; studie však byla předčasně ukončena (20. října 2020) poté, co bylo zařazeno 10 pacientů kvůli změnám v plánu klinického vývoje a potížím s náborem v důsledku pandemie COVID-19.

Pacienti, kteří poskytli souhlas s účastí a měli historická data o krvácení a spotřebě FIX zdokumentovaná z lékařských poznámek za předchozí 3 roky, byli podrobeni screeningu na způsobilost v této studii. Během období screeningu pacienti vyplňovali deník pro prospektivní záznam probíhajících krvácivých příhod a spotřeby FIX. Pacienti byli sledováni prostřednictvím komplexního plánu hodnocení bezpečnosti při ambulantních návštěvách po dobu 26 týdnů.

Po dokončení studie mají být pacienti sledováni po dobu 15 let podle samostatného protokolu dlouhodobého sledování.

Pacienti, kteří poskytli souhlas k účasti v této studii, podstoupili screeningová hodnocení až 52 týdnů před dnem 0 studie (infuze FLT180a). Vzhledem k riziku krvácení v této populaci pacientů nebylo vymývání z pacientova režimu koncentrátu FIX nařízeno. Zkoušející měl prokázat ze zdravotních záznamů pacienta zdokumentovanou úroveň aktivity FIX <1 % u těžkých pacientů nebo <2 % u středně těžkých pacientů. Pokud (podle uvážení výzkumníka) bylo během období screeningu provedeno vymývání koncentrátu FIX, bylo vyžadováno vymývání minimálně 5 dní.

Pacienti způsobilí k léčbě byli hlášeni na místo studie den před přijetím infuze genové terapie (den 1). V den 0 byl FLT180a podáván jako jediná dávka, pomalá intravenózní (IV) infuze do periferní žíly. Pacient zůstal ve studijním centru ≥ 12 hodin a dokud zkoušející neusoudil, že je pacient způsobilý k propuštění. První 2 pacienti léčení každou úrovní dávky zůstali ve studijním centru 24 hodin po infuzi před propuštěním.

Pacienti, kteří byli na profylaktické léčbě koncentráty FIX, zůstali ve svém obvyklém dávkovacím schématu a byli pečlivě sledováni na úrovně aktivity FIX po screeningu a podání FLT180a. Pokud bylo dosaženo úrovně aktivity FIX ≥ 3 %, pak byla profylaxe držena až do opakování analýzy během období 72 hodin. Pokud byly hladiny aktivity FIX v té době ≥3 %, pak byla profylaxe zastavena s pokračujícím/pravidelným hodnocením úrovní aktivity FIX a výskytem spontánního krvácení.

Pacienti museli podstoupit hodnocení studie v intervalech po dobu 26 týdnů po léčbě. Tato hodnocení se uskutečnila buď v místě infuze studie nebo v jejich normálním centru pro léčbu hemofilie. Aby bylo možné sledovat uvolňování sekvencí vektorového genomu (vg), museli pacienti poskytnout vzorky plazmy, slin, moči, stolice a spermatu, dokud nebyly jasné výsledky 3 po sobě jdoucích vzorků.

Toto byla první studie u lidí; proto byl implementován návrh vzestupné dávky, aby bylo možné dávku vyhodnotit po krocích. Při eskalaci dávky byly testovány tři dávkové kohorty vektoru (nízká, střední a vysoká). Dva pacienti byli testováni v každé dávkové hladině a další pacient byl přidán v případě toxicity limitující dávku (DLT) (provedení 2 + 1). Ke zvýšení dávky došlo za předpokladu, že v žádné dávkové kohortě nebylo více než 1 DLT a pokud výsledná aktivita FIX nedosáhla cílové úrovně. Ke snížení úrovně dávky v rámci kohorty došlo, pokud aktivita FIX přesáhla definované úrovně, aby se snížilo riziko překročení normálního fyziologického rozmezí. Ke snížení dávky došlo, když byl použit design 2 + 1 na této nové úrovni dávky v rámci kohorty. Podle uvážení sponzora po doporučení skupiny pro řízení studie (TMG) a nezávislého výboru pro monitorování údajů (DMC) měli být do jakékoli kohorty přidáni další pacienti, aby byla zajištěna adekvátní charakterizace buď bezpečnosti, nebo reakce FIX před zvýšením/snížením dávky . Sponzor, TMG a DMC plánovali vybrat úroveň konečné dávky na základě úrovní aktivity FIX pacienta s cílem zajistit, aby většina pacientů dosáhla úrovně aktivity FIX v normálních mezích a v nepřítomnosti DLT; bylo plánováno rozšíření úrovně terminální dávky na 14 pacientů, ale nikdy nebylo dosaženo. Tento návrh minimalizoval počet pacientů, kteří by potřebovali dávku na suboptimálních úrovních, a zároveň umožnil hodnocení bezpečnosti s možností rozšířit skupinu na pozorování DLT. Mezi prvním a druhým pacientem ve studii byl pozorován prodloužený 6týdenní interval pro sledování jakýchkoli neočekávaných, opožděných nežádoucích příhod (AE). Následně, když probíhalo zvyšování dávky, studie nařídila minimální 4týdenní interval mezi pacienty, během kterého byla přezkoumána účinnost a bezpečnost před rozhodnutím o dávkování dalšímu pacientovi.

Hlavním rizikem v této studii bylo na dávce závislé asymptomatické zvýšení hladiny sérové ​​alaninaminotransferázy (ALT) spojené s poklesem hladin FIX, což naznačuje ztrátu transdukovaných hepatocytů. V této studii dostali všichni pacienti balíček imunosupresiv (pouze prednisolon), který si vzali domů, pod vedením zkoušejícího, což umožnilo rychlou intervenci, pokud bylo pozorováno zvýšení transamináz. Kromě toho měli všichni pacienti během očekávaného kritického časového období dostávat imunosupresiva (prednisolon, methylprednisolon a takrolimus) počínaje návštěvou v týdnu 3 nebo návštěvou v týdnu 4 v souladu s příslušnou verzí protokolu aktivní v té době.

Hlavní cílový ukazatel účinnosti byl založen na analýze podílu pacientů, kteří dosáhli klinické nebo normalizované odpovědi FIX ve 26. týdnu. Klinická odpověď FIX byla definována jako dosažení aktivity FIX 5 % až 150 % normálu. Pět procent bylo vybráno jako práh pro klinickou odpověď FIX, protože použití genové terapie u pacientů s HB ke zvýšení aktivity FIX z <1 % na 5 % dříve prokázalo, že vedlo k vysoce klinicky významnému zlepšení roční míry krvácení (ABR ) a spotřeba exogenních faktorů. Normalizovaná odpověď FIX byla definována jako dosažení úrovně aktivity FIX v normálním rozmezí (50 % až 150 %). Normální rozmezí bylo vybráno jako prahová hladina pro normalizovanou odpověď FIX, protože se očekávalo, že dosažení této hladiny změní fenotyp pacienta z těžkého na začátku studie na normální, v tomto okamžiku by se u pacientů neočekávalo spontánní krvácení.

Volba 26týdenního cílového ukazatele byla založena na předchozích zkušenostech s genovou terapií adeno-Associated Virus (AAV) pro HB, kdy pacienti dosáhli ustálených hladin FIX do 16 týdnů po genové terapii. Na základě toho se očekávalo, že aktivita FIX pacientů dosáhne stabilní úrovně do 26 týdnů, takže to byl vhodný bod pro měření aktivity.