요인 IX 유전자 치료 연구(FIX-GT) (FIX-GT)
B형 혈우병 환자의 새로운 아데노 관련 바이러스 벡터(FLT180a)의 I/II상, 공개 라벨, 다기관, 단일 용량 상승, 안전성 연구
중증 혈우병 B(HB)는 혈액 응고를 돕기 위해 신체가 만든 단백질이 부분적으로 또는 완전히 결손되는 출혈 장애입니다. 이 단백질을 응고 인자라고 합니다. 중증 혈우병 B의 경우 응고 인자 IX(FIX)(9개)의 수치가 매우 낮고 영향을 받은 개인은 생명을 위협하는 출혈 에피소드를 겪을 수 있습니다. HB는 주로 소년과 남성에게 영향을 미칩니다(일반적으로 남성 30,000명당 1명). HB에 대한 현재 치료는 정기적인 치료(예방) 또는 '요구 시'로 인자 IX의 정맥 주입을 포함합니다. 온 디맨드 치료는 출혈을 멈추는 데 매우 효과적이지만 출혈 후에 뒤따르는 장기적인 손상을 완전히 되돌릴 수는 없습니다. 정기적인 치료는 출혈을 예방할 수 있지만 환자에게 침습적일 수 있고 비용도 많이 듭니다. 이 연구는 체내에서 Factor IX 단백질을 생성하는 유전자 요법의 안전성과 유효성을 테스트하는 것을 목표로 합니다. 유전자는 단일 주입으로 "벡터"(FLT180a)라고 하는 비활성화된 바이러스를 사용하여 제공됩니다. 벡터는 아데노 관련 바이러스로 알려진 바이러스에서 개발되었으며, 인간에게 바이러스 감염을 일으킬 수 없도록 변경되었습니다. 이 "비활성화된" 바이러스는 인자 IX 유전자를 운반하고 인자 IX 단백질이 정상적으로 만들어지는 간 세포 내에서 작동하도록 추가로 변경됩니다.
중증 B형 혈우병 환자 최대 24명을 대상으로 FLT180a의 최대 3개 용량 코호트를 테스트할 예정이다. EU와 미국의 혈우병 센터에서 환자를 모집할 예정이다. 환자들은 약 40주 동안 시험에 참여하게 되며 신체 검사, 혈액 검사, ECG 및 간 초음파 검사를 포함한 절차를 거치게 됩니다.
연구 개요
상세 설명
이것은 중증(FIX 활성도 <1%) 또는 중등도 중증(FIX 활성도 1%~2%, 심한 출혈 표현형) 환자를 대상으로 한 FLT180a의 1/2상, 오픈 라벨, 다기관, 상승 단일 용량, 안전성 연구였습니다. HB. 최대 24명의 환자가 등록될 예정이었습니다. 그러나 COVID-19 대유행으로 인한 임상 개발 계획 변경 및 모집 어려움으로 인해 10명의 환자가 등록된 후 연구는 조기(2020년 10월 20일) 종료되었습니다.
참여 동의를 제공하고 지난 3년간의 의료 기록에서 기록된 출혈 및 FIX 소비에 대한 과거 데이터가 있는 환자를 이 연구에서 적격성 여부에 대해 선별했습니다. 스크리닝 기간 동안 환자는 진행 중인 출혈 사건 및 FIX 소비를 전향적으로 기록하기 위해 일기를 작성했습니다. 26주 동안 외래 환자 방문 시 종합적인 안전성 평가 일정을 통해 환자를 모니터링했습니다.
연구가 완료되면 별도의 장기 추적 프로토콜에 따라 환자를 15년 동안 추적해야 합니다.
이 연구에 참여하기로 동의한 환자는 연구 0일(FLT180a 주입) 전 최대 52주 동안 선별 평가를 받았습니다. 이 환자 모집단의 출혈 위험으로 인해 환자의 FIX 농축 요법의 휴약은 의무화되지 않았습니다. 조사자는 환자의 의료 기록에서 문서화된 FIX 활성 수준이 중증 환자의 경우 1% 미만, 중등도 환자의 경우 2% 미만임을 입증해야 했습니다. (조사자의 재량에 따라) 스크리닝 기간 동안 FIX 농축물 세척이 수행된 경우 최소 5일의 세척이 필요했습니다.
치료 적격 환자는 유전자 요법 주입을 받기 전날(1일차)에 연구 기관에 보고했습니다. 0일째에 FLT180a를 말초 정맥에 단일 용량으로 천천히 정맥 주사(IV) 주입했습니다. 환자는 ≥12시간 동안 그리고 조사관이 환자가 퇴원하기에 적합하다고 판단할 때까지 연구 센터에 남아 있었습니다. 각 용량 수준에서 치료된 처음 2명의 환자는 퇴원 전 주입 후 24시간 동안 연구 센터에 머물렀다.
FIX 농축물로 예방적 치료를 받고 있는 환자는 일반적인 투약 일정을 유지했으며 FLT180a의 스크리닝 및 투여 후 FIX 활성 수준을 면밀히 모니터링했습니다. FIX 활동 수준이 ≥3%에 도달하면 72시간 이내에 반복 분석이 있을 때까지 예방 조치를 보류했습니다. 그 당시 FIX 활동 수준이 ≥3%인 경우, FIX 활동 수준 및 자연 출혈의 발생을 지속적/정기적으로 평가하여 예방을 중단했습니다.
환자들은 치료 후 26주 동안 간격을 두고 연구 평가를 받아야 했습니다. 이러한 평가는 연구 주입 장소 또는 정상적인 혈우병 치료 센터에서 이루어졌습니다. 벡터 게놈(vg) 서열의 유출을 모니터링하기 위해 환자는 3개의 연속 샘플의 결과가 명확해질 때까지 혈장, 타액, 소변, 대변 및 정액 샘플을 제공해야 했습니다.
이것은 최초의 인간 연구였습니다. 따라서 단계적으로 선량을 평가할 수 있도록 선량 상승 설계를 구현했습니다. 벡터의 3개 용량 코호트(낮음, 중간 및 높음)가 용량 증량에서 테스트되었습니다. 용량 제한 독성(DLT)(2 + 1 설계)의 경우에 추가된 추가 환자와 함께 각 용량 수준에서 2명의 환자를 테스트했습니다. 임의의 용량 코호트에서 1개 이하의 DLT가 있고 결과적인 FIX 활동이 목표 수준에 도달하지 못한 경우 용량 상승이 발생했습니다. 정상 생리학적 범위를 초과할 위험을 줄이기 위해 FIX 활동이 정의된 수준을 초과하는 경우 코호트 내의 용량 수준 감소가 발생했습니다. 코호트 내의 새로운 용량 수준에서 2 + 1 디자인을 적용했을 때 용량 감소가 발생했습니다. 시험 관리 그룹(TMG) 및 독립적인 데이터 모니터링 위원회(DMC)의 조언 후 스폰서의 재량에 따라 용량 증량/감소 전에 안전성 또는 FIX 반응의 적절한 특성화를 보장하기 위해 추가 환자가 모든 코호트에 추가되었습니다. . 의뢰자, TMG 및 DMC는 대부분의 환자가 DLT가 없는 상태에서 정상 한계 내에서 FIX 활동 수준에 도달하도록 하기 위해 환자 FIX 활동 수준을 기반으로 최종 용량 수준을 선택할 계획이었습니다. 최종 용량 수준은 14명의 환자로 확장할 계획이었지만 도달하지 못했습니다. 이 디자인은 DLT 관찰에 따라 그룹을 확장할 수 있는 옵션으로 안전성 평가를 허용하면서 최적이 아닌 수준으로 투약해야 하는 환자의 수를 최소화했습니다. 예상치 못한 지연된 부작용(AE)을 모니터링하기 위해 연구의 첫 번째 환자와 두 번째 환자 사이에 연장된 6주 간격이 관찰되었습니다. 그 후, 용량 증가가 진행 중일 때, 연구는 환자 사이에 최소 4주 간격을 의무화했으며, 이 기간 동안 다음 환자에게 투여하기로 결정하기 전에 유효성과 안전성을 검토했습니다.
이 연구의 주요 위험은 FIX 수준의 감소와 관련된 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수준의 용량 의존적 무증상 증가였으며, 이는 형질도입된 간세포의 손실을 암시합니다. 이 연구에서, 모든 환자는 트랜스아미나제 상승이 관찰되는 경우 신속하게 개입할 수 있도록 연구자의 지시에 따라 복용할 수 있는 면역억제제(프레드니솔론만 해당)의 가정용 팩을 제공받았습니다. 또한, 예상되는 중요한 기간 동안 모든 환자는 당시 활성화된 관련 프로토콜 버전에 따라 3주차 방문 또는 4주차 방문에서 시작하여 면역억제제(프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 타크롤리무스) 과정을 받아야 했습니다.
주요 유효성 종료점은 26주에 임상적 또는 정규화된 FIX 반응을 달성한 환자 비율 분석을 기반으로 했습니다. 임상 FIX 반응은 정상의 5%~150%의 FIX 활성을 달성하는 것으로 정의되었습니다. FIX 활성을 1% 미만에서 5%로 증가시키기 위해 HB 환자에게 유전자 요법을 사용하면 이전에 연간 출혈률(ABR ) 및 외생 요인 소비. 정규화된 FIX 반응은 정상 범위(50% ~ 150%)에서 FIX 활동 수준을 달성하는 것으로 정의되었습니다. 정상 범위는 정상화 FIX 반응에 대한 역치 수준으로 선택되었는데, 이는 이 수준에 도달하면 연구 시작 시 환자 표현형이 중증에서 환자가 자발적인 출혈을 경험할 것으로 예상되지 않는 정상으로 변경될 것으로 예상되기 때문입니다.
26주 평가변수의 선택은 HB에 대한 AAV(Adeno-Associated Virus) 유전자 치료에 대한 이전 경험을 기반으로 했으며, 환자는 유전자 치료 후 16주까지 정상 상태의 FIX 수준에 도달했습니다. 이를 바탕으로 환자의 FIX 활동은 26주까지 안정적인 수준에 도달할 것으로 예상되어 활동을 측정하기에 적절한 시점이었습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, 미국, 38119
- St Jude Children's Research Hospital
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Dublin, 아일랜드
- St James's Hospital
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Basingstoke, 영국
- Basingstoke Haemostasis and Thrombosis Centre
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Canterbury, 영국
- East Kent Hospitals University
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London, 영국
- Royal Free Hospital
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London, 영국
- Guy's and St Thomas's NHS Foundation Trust
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Newcastle Upon Tyne, 영국
- Newcastle Hospitals NHS Trust
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Oxford, 영국
- Oxford University Hospital
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Sheffield, 영국
- University of Sheffield
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Southampton, 영국
- University Hospital Southampton
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Milan, 이탈리아
- University of Milan
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 성인 남성, ≥ 18세.
다음 중 하나로 정의된 HB의 확인된 진단:
- 정상의 1% 미만인 혈장 FIX 활성을 갖는 문서화된 심각한 FIX 결핍, 또는
- 혈장 FIX 활성 수준이 ≥1% 내지 ≤2%인 중등도 중증 FIX 결핍 및 다음 중 하나로 정의되는 중증 출혈 표현형: i. 출혈 병력에 대한 예방 조치, 또는 ii. 지난 3년 동안 평균 1년에 4회 이상의 출혈 사례가 있는 온디맨드 요법, 또는 iii. 만성 혈우병 관절병증(통증, 관절 파괴 및 운동 범위 상실)의 증거.
- 충분한 정보에 입각한 동의를 할 수 있고 15년의 장기 후속 조치를 포함하여 시험의 모든 요구 사항을 준수할 수 있습니다.
- 벡터 투여 후 최소 3개의 연속적인 정액 샘플이 벡터 서열에 대해 음성이 될 때까지 장벽 피임법을 시행할 의향이 있습니다.
- 벡터 투여 4주 이내에 생체내 형질도입 억제 검정을 사용하여 중화 항-AAV-S3 항체의 부족.
- FIX 농축액에 최소 150일 노출.
제외 기준:
- 등록 시 중화 항-인간 FIX 항체(억제제, Bethesda 억제제 분석에 의해 결정됨)의 존재 또는 FIX 억제제의 이전 병력;
- 혈전색전증 사건의 위험이 높은 환자(고위험 환자에는 동맥 또는 정맥 혈전색전증(예: 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 비출혈성 뇌졸중, 동맥 색전증) 및 심방세동과 같은 상태를 포함하는 후천성 혈전성향증이 있는 환자);
- 등록 전 30일 이내에 혈우병에 대한 연구 요법 사용;
- 활동성 B형 간염 또는 C형 간염 및 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 리보핵산(RNA) 바이러스 부하 양성이거나 현재 B형 또는 C형 간염에 대한 항바이러스 요법을 받고 있는 환자. 2에서 음성 바이러스 검사 최소 6개월 간격으로 채취한 샘플은 음성으로 간주해야 합니다. 항바이러스 요법으로 HCV를 제거한 사람과 자연 제거제 모두 자격이 있습니다.;
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV-1)의 혈청학적 증거;
- 간 기능 장애의 증거(지속적으로 상승된 알라닌 아미노트랜스아미나제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 빌리루빈 >1.5 x 정상 상한);
- 혈소판 수 <50 x 109/L;
- 조절되지 않는 녹내장, 진성 당뇨병 또는 고혈압;
- 치료가 필요한 악성 종양;
- 지난 6개월 동안 조절되지 않는 심부전, 불안정 협심증 또는 심근 경색이 있는 환자;
- 성능 저하 상태(세계보건기구 점수 >1),
- 유전자 전달 의약품을 사용한 사전 치료
- 연구용 제품 및 비연구용 의약품 또는 그 첨가제에 대한 불내성, 과민성 또는 금기 사항이 알려졌거나 의심되는 경우
- 재판이 끝나기 전에 주요 선택 수술을 계획했습니다.
- 연구자의 의견으로는 환자의 안전에 영향을 미치거나 연구 평가를 방해할 수 있는 신체 또는 정신 질환 또는 임의의 의학적 상태의 현재 또는 관련 이력.
- 선별검사에서 CMV PCR 양성인 거대세포바이러스(CMV) 면역글로불린 G(IgG) 양성 환자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: FLT180a, 주입용 6x10e^11 vg/kg 용액
6x10e^11 vg/kg의 용량으로 유전자 치료 벡터를 받는 참가자
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FLT180a는 복제 불능 아데노 관련 바이러스 벡터입니다.
벡터는 아데노 관련 바이러스 유래 단백질 캡시드에 캡시드된 DNA 벡터 게놈으로 구성됩니다.
발현 카세트는 DNA 인코딩 인자 IX를 포함합니다.
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실험적: FLT180a, 주입용 2 x 10e^12 vg/kg 용액
2 x 10e^12 vg/kg의 용량으로 유전자 치료 벡터를 받는 참가자
|
FLT180a는 복제 불능 아데노 관련 바이러스 벡터입니다.
벡터는 아데노 관련 바이러스 유래 단백질 캡시드에 캡시드된 DNA 벡터 게놈으로 구성됩니다.
발현 카세트는 DNA 인코딩 인자 IX를 포함합니다.
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실험적: FLT180a, 주입용 1x10e^12 vg/kg 용액
1 x 10e^12 vg/kg의 용량으로 유전자 치료 벡터를 받는 참가자
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FLT180a는 복제 불능 아데노 관련 바이러스 벡터입니다.
벡터는 아데노 관련 바이러스 유래 단백질 캡시드에 캡시드된 DNA 벡터 게놈으로 구성됩니다.
발현 카세트는 DNA 인코딩 인자 IX를 포함합니다.
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실험적: FLT180a, 주입용 1.3x10e^12 vg/kg 용액
1.3 x 10e^12 vg/kg의 용량으로 유전자 치료 벡터를 받는 참가자
|
FLT180a는 복제 불능 아데노 관련 바이러스 벡터입니다.
벡터는 아데노 관련 바이러스 유래 단백질 캡시드에 캡시드된 DNA 벡터 게놈으로 구성됩니다.
발현 카세트는 DNA 인코딩 인자 IX를 포함합니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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치료 관련 부작용(TEAE)의 빈도 및 심각도(안전성)
기간: 0일(FLT180a의 첫 번째 용량)부터 주입 후 26주까지(최대 26주)
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CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) v5.0에 따라 AE 보고로 평가한 안전성
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0일(FLT180a의 첫 번째 용량)부터 주입 후 26주까지(최대 26주)
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FIX 활동 응답이 있는 참가자 수
기간: 스크리닝부터 주입 후 26주까지(최대 38주)
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최종 용량(1.3 x 10e^12 vg/kg)에서 임상 FIX 반응을 달성한 참가자의 비율 및 26주차에 정규화된 FIX 반응을 달성한 환자의 비율.
임상적 FIX 반응은 5%~150%의 FIX 활성을 달성하는 것으로 정의됩니다.
정규화된 FIX 반응은 정상 범위(50-150%)에서 FIX 활동을 달성하는 것으로 정의됩니다.
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스크리닝부터 주입 후 26주까지(최대 38주)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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기준선에서 변경되거나 일상적인 안전성 평가에서 비정상 결과가 있는 참가자 수
기간: 스크리닝부터 주입 후 26주까지(최대 38주)
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실험실 평가, ECG, 신체 검사 및 간 초음파를 포함한 일상적인 안전성 평가에서 기준선 결과로부터 비정상 또는 변화를 보고하여 평가한 안전성.
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스크리닝부터 주입 후 26주까지(최대 38주)
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FIX 농축액 사용법
기간: 기준선 및 투여 후(15일째 주입 후 ~ 26주차/연구 종료)
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FIX 농축액 소비의 기준선에서 변경.
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기준선 및 투여 후(15일째 주입 후 ~ 26주차/연구 종료)
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출혈 빈도
기간: 기준선 및 투여 후(15일차 ~ 26주차/EOS)
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기준선에서 연간 출혈률(ABR)의 변화
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기준선 및 투여 후(15일차 ~ 26주차/EOS)
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면역 반응 - 억제제 개발
기간: 주입 후 1주, 2주, 3주, 6주, 9주, 12주, 16주, 20주 및 26주/EOS
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인간 FIX 이식유전자 생성물에 대한 면역 반응(즉, 억제제로 지칭되는 FIX 중화 항체의 발달)은 억제제 수준의 측정에 의해 평가될 것이다.
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주입 후 1주, 2주, 3주, 6주, 9주, 12주, 16주, 20주 및 26주/EOS
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정량화할 수 없는 벡터 게놈에 대한 시간으로 평가된 바이러스 배출
기간: 스크리닝에서 시간까지 모든 매트릭스에서 벡터 게놈의 정량화할 수 없는 결과까지 평균 최대 5.14주
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벡터 게놈의 클리어런스를 평가하기 위해 혈청 및 신체 분비물을 수집할 것입니다.
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스크리닝에서 시간까지 모든 매트릭스에서 벡터 게놈의 정량화할 수 없는 결과까지 평균 최대 5.14주
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내인성 FIX 생산
기간: 스크리닝부터 주입 후 26주차까지
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각각의 예정된 방문에서 정상의 5%, 15%, 30%, 40%, 50%, 70% 및 150% 이상의 FIX 활성을 달성하는 환자의 비율은 용량 및 전체에 의해 요약될 것이다.
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스크리닝부터 주입 후 26주차까지
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정상 값의 백분율로 FIX 활동의 기준선에서 변경
기간: 26주차/EOS
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26주차/EOS에서 FIX 생산(% FIX 활동)의 기준선으로부터 절대 변화가 요약됩니다.
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26주차/EOS
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Pratima Chowdary, University College London / Royal Free London NHS Foundation Trust
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
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기타 연구 ID 번호
- UCL/15/0552
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