En faktor IX-genterapistudie (FIX-GT) (FIX-GT)

Dette var en fase I/II, åpen, multisenter, stigende enkeltdose, sikkerhetsstudie av FLT180a hos pasienter med alvorlig (FIX-aktivitet <1 %) eller moderat alvorlig (FIX-aktivitet 1 % til 2 % med alvorlig blødningsfenotype) HB. Opptil 24 pasienter var planlagt registrert; Imidlertid ble studien avsluttet tidlig (20. oktober 2020) etter at 10 pasienter hadde blitt registrert på grunn av endringer i den kliniske utviklingsplanen og rekrutteringsvansker på grunn av COVID-19-pandemien.

Pasienter som ga samtykke til å delta og hadde historiske data om blødning og FIX-forbruk dokumentert fra de foregående 3 års medisinske notater, ble screenet for kvalifisering i denne studien. I løpet av screeningsperioden fullførte pasientene en dagbok for prospektivt å registrere pågående blødningshendelser og FIX-forbruk. Pasientene ble overvåket gjennom en omfattende plan med sikkerhetsvurderinger ved polikliniske besøk i 26 uker.

Etter fullføring av studien skal pasientene følges i 15 år under en egen langtidsoppfølgingsprotokoll.

Pasienter som ga samtykke til å delta i denne studien gjennomgikk screeningsvurderinger opptil 52 uker før studiedag 0 (FLT180a-infusjon). På grunn av risikoen for blødning i denne pasientpopulasjonen, ble det ikke påkrevd en utvasking fra pasientens FIX-konsentratregime. Utforskeren skulle påvise, fra pasientens medisinske journaler, et dokumentert FIX-aktivitetsnivå på <1 % for alvorlige pasienter eller <2 % for moderat alvorlige pasienter. Hvis det (etter etterforskerens skjønn) ble foretatt en FIX-konsentratvasking i løpet av screeningsperioden, var det nødvendig med minst 5 dagers utvasking.

Behandlingskvalifiserte pasienter rapporterte til studiestedet dagen før de fikk genterapiinfusjonen (dag 1). På dag 0 ble FLT180a administrert som en enkeltdose, langsom intravenøs (IV) infusjon i en perifer vene. Pasienten ble værende i studiesenteret i ≥12 timer og til etterforskeren anså pasienten i stand til å bli utskrevet. De første 2 pasientene behandlet på hvert dosenivå ble værende på studiesenteret i 24 timer etter infusjon før utskrivning.

Pasienter som var på profylaktisk behandling med FIX-konsentrater holdt seg på sin vanlige doseringsplan og ble nøye overvåket for FIX-aktivitetsnivåer etter screening og administrering av FLT180a. Hvis FIX-aktivitetsnivåer ≥3 % ble nådd, ble profylaksen holdt i påvente av en gjentatt analyse innen en periode på 72 timer. Hvis FIX-aktivitetsnivåene var ≥3 % på det tidspunktet, ble profylaksen stoppet med fortsatt/regelmessig vurdering av FIX-aktivitetsnivåer og forekomst av spontan blødning.

Pasientene ble pålagt å gjennomgå studieevalueringer med intervaller over 26 uker etter behandlingsperioden. Disse evalueringene fant sted enten ved studiens infusjonssted eller ved deres vanlige behandlingssenter for hemofili. For å overvåke for utskillelse av vektorgenomsekvenser (vg) ble pasientene pålagt å gi plasma-, spytt-, urin-, avførings- og sædprøver inntil resultatene av 3 påfølgende prøver var klare.

Dette var en første-i-menneske-studie; derfor ble et stigende dosedesign implementert for å muliggjøre doseevaluering på en trinnvis måte. Tre dosekohorter av vektor (lav, middels og høy) ble testet i doseeskaleringen. To pasienter ble testet på hvert dosenivå med en ekstra pasient lagt til ved en dosebegrensende toksisitet (DLT) (2 + 1 design). Doseeskalering skjedde forutsatt at det ikke var mer enn 1 DLT i en hvilken som helst dosekohort og hvis den resulterende FIX-aktiviteten ikke klarte å nå målnivået. En reduksjon av dosenivået innenfor en kohort skjedde hvis FIX-aktiviteten oversteg definerte nivåer for å redusere risikoen for å overskride det normale fysiologiske området. En dosereduksjon skjedde når 2 + 1-designet ble brukt på det nye dosenivået i kohorten. Etter sponsorens skjønn etter råd fra studieledergruppen (TMG) og uavhengig dataovervåkingskomité (DMC), skulle ytterligere pasienter legges til en hvilken som helst kohort for å sikre tilstrekkelig karakterisering av enten sikkerheten eller FIX-responsen før doseeskalering/-reduksjoner . Sponsoren, TMG og DMC planla å velge det terminale dosenivået basert på pasientens FIX-aktivitetsnivåer med sikte på å sikre at de fleste pasientene nådde et FIX-aktivitetsnivå innenfor normale grenser og i fravær av DLT; terminaldosenivået var planlagt utvidet til 14 pasienter, men ble aldri nådd. Dette designet minimerte antallet pasienter som måtte doseres på suboptimale nivåer, samtidig som det tillot evaluering av sikkerhet med mulighet for å utvide en gruppe for observasjon av DLT. Et utvidet 6-ukers intervall ble observert mellom første og andre pasient i studien for å overvåke for eventuelle uforutsette, forsinkede bivirkninger (AE). Deretter, når doseeskalering pågikk, ga studien mandat til et minimum 4-ukers intervall mellom pasientene i løpet av hvilket tidsrom effektivitet og sikkerhet ble vurdert før en beslutning om å dosere neste pasient.

Hovedrisikoen i denne studien var en doseavhengig, asymptomatisk økning i serumalaninaminotransferase (ALT)-nivået assosiert med en nedgang i FIX-nivåer, noe som tyder på tap av transduserte hepatocytter. I denne studien fikk alle pasienter en pakke med immundempende midler (bare prednisolon) som ble tatt med hjem, som ble tatt under ledelse av etterforskeren, noe som muliggjorde rask intervensjon dersom transaminaseøkninger ble observert. I tillegg, i løpet av den forventede kritiske tidsperioden, skulle alle pasientene motta en kur med immunsuppressiva (prednisolon, metylprednisolon og takrolimus) som startet ved besøket uke 3 eller uke 4 i tråd med den relevante protokollversjonen som var aktiv på det tidspunktet.

Hovedeffektendepunktet var basert på en analyse av andelen pasienter som oppnådde en klinisk eller normalisert FIX-respons etter 26 uker. En klinisk FIX-respons ble definert som å oppnå en FIX-aktivitet på 5 % til 150 % av normalen. Fem prosent hadde blitt valgt som terskelen for en klinisk FIX-respons fordi bruk av genterapi hos pasienter med HB for å øke FIX-aktiviteten fra <1 % til 5 % tidligere hadde vist seg å føre til en svært klinisk signifikant forbedring i årlige blødningsrater (ABR). ) og eksogen faktorforbruk. En normalisert FIX-respons ble definert som å oppnå et FIX-aktivitetsnivå i normalområdet (50 % til 150 %). Normalområdet hadde blitt valgt som terskelnivå for en normalisert FIX-respons fordi det å nå dette nivået var forventet å endre pasientens fenotype fra alvorlig ved studiestart til normalt, hvor pasienter ikke ville forventes å oppleve spontane blødninger.

Valget av et 26-ukers endepunkt var basert på tidligere erfaring med Adeno-Associated Virus (AAV) genterapi for HB der pasienter oppnådde steady-state FIX-nivåer innen 16 uker etter genterapi. Basert på dette ble det forventet at pasientenes FIX-aktivitet ville nå et stabilt nivå innen 26 uker, og dette var derfor et passende punkt for å måle aktivitet.