Uno studio sulla terapia genica del fattore IX (FIX-GT) (FIX-GT)

Questo era uno studio di fase I/II, in aperto, multicentrico, a dose singola ascendente, sulla sicurezza di FLT180a in pazienti con grave (attività FIX <1%) o moderatamente grave (attività FIX da 1% a 2% con fenotipo di sanguinamento grave) HB. Si prevedeva di arruolare fino a 24 pazienti; tuttavia, lo studio è stato interrotto anticipatamente (il 20 ottobre 2020) dopo che erano stati arruolati 10 pazienti a causa di modifiche al piano di sviluppo clinico e difficoltà di reclutamento dovute alla pandemia di COVID-19.

I pazienti che hanno fornito il consenso a partecipare e avevano dati storici sul sanguinamento e sul consumo di FIX documentati dalle note mediche dei 3 anni precedenti sono stati sottoposti a screening per l'idoneità a questo studio. Durante il periodo di screening, i pazienti hanno completato un diario per registrare in modo prospettico gli eventi di sanguinamento in corso e il consumo di FIX. I pazienti sono stati monitorati attraverso un programma completo di valutazioni della sicurezza durante le visite ambulatoriali per 26 settimane.

Al termine dello studio, i pazienti devono essere seguiti per 15 anni nell'ambito di un protocollo di follow-up a lungo termine separato.

I pazienti che hanno fornito il consenso a partecipare a questo studio sono stati sottoposti a valutazioni di screening fino a 52 settimane prima del giorno 0 dello studio (infusione di FLT180a). A causa del rischio di emorragia in questa popolazione di pazienti, non era obbligatorio un washout dal regime di FIX concentrato del paziente. Lo sperimentatore doveva dimostrare, dalle cartelle cliniche del paziente, un livello di attività FIX documentato <1% per i pazienti gravi o <2% per i pazienti moderatamente gravi. Se (a discrezione dello sperimentatore) è stato effettuato un lavaggio con concentrato FIX durante il periodo di screening, è stato richiesto un periodo minimo di lavaggio di 5 giorni.

Pazienti idonei al trattamento si sono presentati al sito dello studio il giorno prima di ricevere l'infusione di terapia genica (giorno 1). Il giorno 0, FLT180a è stato somministrato come dose singola, infusione endovenosa lenta (IV) in una vena periferica. Il paziente è rimasto nel centro dello studio per ≥12 ore e fino a quando lo sperimentatore ha ritenuto che il paziente potesse essere dimesso. I primi 2 pazienti trattati a ciascun livello di dose sono rimasti presso il centro dello studio per 24 ore dopo l'infusione prima della dimissione.

I pazienti che erano in terapia profilattica con concentrati di FIX hanno mantenuto il loro programma di dosaggio abituale e sono stati attentamente monitorati per i livelli di attività di FIX dopo lo screening e la somministrazione di FLT180a. Se sono stati raggiunti livelli di attività FIX ≥3%, la profilassi è stata sospesa in attesa di un'analisi ripetuta entro un periodo di 72 ore. Se i livelli di attività FIX erano ≥3% in quel momento, la profilassi è stata interrotta con una valutazione continua/regolare dei livelli di attività FIX e il verificarsi di sanguinamento spontaneo.

Ai pazienti è stato richiesto di sottoporsi a valutazioni dello studio a intervalli durante il periodo post-trattamento di 26 settimane. Queste valutazioni hanno avuto luogo presso il sito di infusione dello studio o presso il loro normale centro di trattamento dell'emofilia. Per monitorare lo spargimento delle sequenze del genoma vettoriale (vg), i pazienti dovevano fornire campioni di plasma, saliva, urina, feci e sperma fino a quando i risultati di 3 campioni successivi non erano chiari.

Questo è stato un primo studio sull'uomo; pertanto, è stato implementato un disegno a dose crescente per consentire la valutazione della dose in modo graduale. Tre coorti di dose del vettore (bassa, intermedia e alta) sono state testate nell'escalation della dose. Due pazienti sono stati testati a ciascun livello di dose con l'aggiunta di un paziente aggiuntivo in caso di tossicità limitante la dose (DLT) (disegno 2 + 1). Si è verificata un'escalation della dose a condizione che non ci fosse più di 1 DLT in qualsiasi coorte di dose e se l'attività FIX risultante non è riuscita a raggiungere il livello target. Una riduzione del livello di dose all'interno di una coorte si verificava se l'attività FIX superava i livelli definiti per ridurre il rischio di superare il normale intervallo fisiologico. Si è verificata una riduzione della dose quando il disegno 2 + 1 è stato applicato a quel nuovo livello di dose all'interno della coorte. A discrezione dello sponsor, dopo il consiglio del gruppo di gestione dello studio (TMG) e del comitato indipendente di monitoraggio dei dati (DMC), è stato necessario aggiungere ulteriori pazienti a qualsiasi coorte per garantire un'adeguata caratterizzazione della sicurezza o della risposta FIX prima dell'aumento/riduzione della dose . Lo sponsor, il TMG e il DMC hanno pianificato di selezionare il livello di dose terminale in base ai livelli di attività FIX del paziente con l'obiettivo di garantire che la maggior parte dei pazienti raggiungesse un livello di attività FIX entro i limiti normali e in assenza di DLT; il livello di dose terminale doveva essere esteso a 14 pazienti, ma non è mai stato raggiunto. Questo disegno ha ridotto al minimo il numero di pazienti che avrebbero dovuto essere dosati a livelli subottimali, consentendo al contempo la valutazione della sicurezza con la possibilità di espandere un gruppo sull'osservazione dei DLT. È stato osservato un intervallo prolungato di 6 settimane tra il primo e il secondo paziente in studio per monitorare eventuali eventi avversi ritardati (AE) imprevisti. Successivamente, quando l'escalation della dose era in corso, lo studio ha imposto un intervallo minimo di 4 settimane tra i pazienti durante il quale l'efficacia e la sicurezza sono state riviste prima di decidere di somministrare la dose al paziente successivo.

Il rischio principale in questo studio era un aumento asintomatico dose-dipendente del livello sierico di alanina aminotransferasi (ALT) associato a un calo dei livelli di FIX, suggerendo una perdita di epatociti trasdotti. In questo studio, a tutti i pazienti è stata somministrata una confezione da portare a casa di immunosoppressori (solo prednisolone) da assumere sotto la direzione dello sperimentatore, che ha consentito un intervento rapido in caso di aumento delle transaminasi. Inoltre, durante il periodo di tempo critico previsto, tutti i pazienti dovevano ricevere un ciclo di immunosoppressori (prednisolone, metilprednisolone e tacrolimus) a partire dalla visita della settimana 3 o della visita della settimana 4 in linea con la versione del protocollo pertinente attiva al momento.

L'endpoint principale di efficacia si basava su un'analisi della percentuale di pazienti che raggiungevano una risposta FIX clinica o normalizzata a 26 settimane. Una risposta clinica FIX è stata definita come il raggiungimento di un'attività FIX dal 5% al ​​150% del normale. Il 5% era stato selezionato come soglia per una risposta clinica FIX perché l'uso della terapia genica in pazienti con HB per aumentare l'attività FIX da <1% a 5% aveva precedentemente dimostrato di portare a un miglioramento altamente clinicamente significativo nei tassi di sanguinamento annualizzati (ABR ) e consumo di fattori esogeni. Una risposta FIX normalizzata è stata definita come il raggiungimento di un livello di attività FIX nell'intervallo normale (dal 50% al 150%). L'intervallo normale era stato selezionato come livello di soglia per una risposta FIX normalizzata perché si prevedeva che il raggiungimento di questo livello modificasse il fenotipo del paziente da grave all'inizio dello studio a normale, a quel punto non ci si aspettava che i pazienti sperimentassero sanguinamenti spontanei.

La scelta di un endpoint di 26 settimane si è basata sulla precedente esperienza con la terapia genica del virus adeno-associato (AAV) per l'HB in cui i pazienti hanno raggiunto livelli di FIX allo stato stazionario entro 16 settimane dopo la terapia genica. Sulla base di ciò, si prevedeva che l'attività FIX dei pazienti avrebbe raggiunto un livello stabile entro 26 settimane, quindi questo era un punto appropriato in cui misurare l'attività.