Een factor IX-gentherapieonderzoek (FIX-GT) (FIX-GT)

Dit was een fase I/II, open-label, multicenter veiligheidsonderzoek met oplopende enkelvoudige dosis van FLT180a bij patiënten met ernstig (FIX-activiteit <1%) of matig ernstig (FIX-activiteit 1% tot 2% met ernstig bloedingsfenotype) HB. Het was de bedoeling dat maximaal 24 patiënten zouden worden ingeschreven; de studie werd echter voortijdig beëindigd (op 20 oktober 2020) nadat 10 patiënten waren ingeschreven vanwege wijzigingen in het klinische ontwikkelingsplan en rekruteringsproblemen als gevolg van de COVID-19-pandemie.

Patiënten die toestemming gaven om deel te nemen en historische gegevens hadden over bloedingen en FIX-consumptie gedocumenteerd uit de medische aantekeningen van de voorgaande 3 jaar, werden gescreend op geschiktheid in deze studie. Tijdens de screeningperiode vulden de patiënten een dagboek in om lopende bloedingen en FIX-consumptie prospectief vast te leggen. Patiënten werden gedurende 26 weken gecontroleerd via een uitgebreid schema van veiligheidsbeoordelingen tijdens poliklinische bezoeken.

Na afronding van de studie moeten patiënten gedurende 15 jaar worden gevolgd volgens een afzonderlijk follow-upprotocol op lange termijn.

Patiënten die toestemming gaven om deel te nemen aan deze studie ondergingen screeningsbeoordelingen tot 52 weken vóór studiedag 0 (FLT180a-infusie). Vanwege het risico op bloedingen bij deze patiëntenpopulatie was een wash-out van het FIX-concentraatregime van de patiënt niet verplicht. De onderzoeker moest uit de medische dossiers van de patiënt een gedocumenteerd FIX-activiteitsniveau aantonen van <1% voor ernstige patiënten of <2% voor matig ernstige patiënten. Als (naar goeddunken van de onderzoeker) tijdens de screeningperiode een uitspoeling van het FIX-concentraat werd uitgevoerd, was een uitspoeling van minimaal 5 dagen vereist.

Patiënten die in aanmerking kwamen voor behandeling meldden zich op de onderzoekslocatie op de dag voordat ze het gentherapie-infuus kregen (dag 1). Op dag 0 werd FLT180a toegediend als een enkele dosis, langzame intraveneuze (IV) infusie in een perifere ader. De patiënt bleef ≥12 uur in het studiecentrum en totdat de onderzoeker de patiënt geschikt achtte om te worden ontslagen. De eerste 2 patiënten die op elk dosisniveau werden behandeld, bleven 24 uur na de infusie in het onderzoekscentrum voordat ze werden ontslagen.

Patiënten die profylactisch met FIX-concentraten werden behandeld, bleven hun gebruikelijke doseringsschema volgen en werden nauwlettend gecontroleerd op FIX-activiteitsniveaus na screening en toediening van FLT180a. Als FIX-activiteitsniveaus ≥3% werden bereikt, werd profylaxe uitgesteld in afwachting van een herhaalde analyse binnen een periode van 72 uur. Als de FIX-activiteitsniveaus op dat moment ≥3% waren, werd de profylaxe stopgezet met voortdurende/regelmatige beoordeling van de FIX-activiteitsniveaus en het optreden van spontane bloedingen.

Patiënten moesten gedurende de periode van 26 weken na de behandeling met tussenpozen onderzoeksevaluaties ondergaan. Deze evaluaties vonden plaats op de infusieplaats van het onderzoek of in hun normale behandelcentrum voor hemofilie. Om te controleren op uitscheiding van vectorgenoomsequenties (vg), moesten patiënten monsters van plasma, speeksel, urine, ontlasting en sperma afgeven totdat de resultaten van 3 opeenvolgende monsters duidelijk waren.

Dit was een eerste studie bij mensen; daarom werd een ontwerp met oplopende dosis geïmplementeerd om dosisevaluatie op een stapsgewijze manier mogelijk te maken. Drie dosiscohorten vector (laag, gemiddeld en hoog) werden getest in de dosisescalatie. Bij elk dosisniveau werden twee patiënten getest, waarbij een extra patiënt werd toegevoegd in het geval van een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) (2 + 1 ontwerp). Dosisescalatie vond plaats op voorwaarde dat er niet meer dan 1 DLT was in een dosiscohort en als de resulterende FIX-activiteit het streefniveau niet bereikte. Een verlaging van het dosisniveau binnen een cohort vond plaats als de FIX-activiteit gedefinieerde niveaus overschreed om het risico op overschrijding van het normale fysiologische bereik te verminderen. Een dosisverlaging vond plaats toen het 2 + 1-ontwerp werd toegepast op dat nieuwe dosisniveau binnen het cohort. Naar goeddunken van de sponsor, na advies van de trial management group (TMG) en de onafhankelijke data monitoring commissie (DMC), moesten extra patiënten aan elk cohort worden toegevoegd om te zorgen voor een adequate karakterisering van ofwel de veiligheid ofwel de FIX-respons vóór dosisescalatie/verlagingen . De sponsor, TMG en DMC waren van plan het terminale dosisniveau te selecteren op basis van de FIX-activiteitsniveaus van de patiënt, met als doel ervoor te zorgen dat de meeste patiënten een FIX-activiteitsniveau bereikten binnen normale limieten en bij afwezigheid van DLT's; het was de bedoeling dat het terminale dosisniveau zou worden uitgebreid tot 14 patiënten, maar dat werd nooit bereikt. Dit ontwerp minimaliseerde het aantal patiënten dat op suboptimale niveaus gedoseerd zou moeten worden, terwijl evaluatie van de veiligheid mogelijk was met de optie om een ​​groep uit te breiden voor observatie van DLT's. Er werd een verlengd interval van 6 weken waargenomen tussen de eerste en de tweede patiënt in het onderzoek om te controleren op eventuele onverwachte, vertraagde bijwerkingen (AE's). Vervolgens, toen de dosisverhoging aan de gang was, verplichtte de studie een interval van minimaal 4 weken tussen patiënten gedurende welke tijd de werkzaamheid en veiligheid werden beoordeeld voordat een beslissing werd genomen om de volgende patiënt te doseren.

Het belangrijkste risico in deze studie was een dosisafhankelijke, asymptomatische verhoging van de serumspiegel van alanineaminotransferase (ALT), geassocieerd met een daling van de FIX-spiegels, wat wijst op een verlies van getransduceerde hepatocyten. In deze studie kregen alle patiënten een meeneemverpakking met immunosuppressiva (alleen prednisolon) die ze moesten innemen onder leiding van de onderzoeker, waardoor snel kon worden ingegrepen als transaminaseverhogingen werden waargenomen. Bovendien moesten alle patiënten tijdens de verwachte kritieke periode een kuur met immunosuppressiva (prednisolon, methylprednisolon en tacrolimus) krijgen, beginnend bij het bezoek in week 3 of in week 4, in overeenstemming met de relevante protocolversie die op dat moment actief was.

Het belangrijkste werkzaamheidseindpunt was gebaseerd op een analyse van het percentage patiënten dat na 26 weken een klinische of genormaliseerde FIX-respons bereikte. Een klinische FIX-respons werd gedefinieerd als het bereiken van een FIX-activiteit van 5% tot 150% van normaal. Vijf procent was geselecteerd als de drempel voor een klinische FIX-respons, omdat eerder was aangetoond dat het gebruik van gentherapie bij patiënten met HB om de FIX-activiteit te verhogen van <1% naar 5% leidde tot een zeer klinisch significante verbetering van de jaarlijkse bloedingsfrequentie (ABR). ) en exogeen factorverbruik. Een genormaliseerde FIX-respons werd gedefinieerd als het bereiken van een FIX-activiteitsniveau in het normale bereik (50% tot 150%). Het normale bereik was gekozen als het drempelniveau voor een genormaliseerde FIX-respons, omdat verwacht werd dat het bereiken van dit niveau het fenotype van de patiënt zou veranderen van ernstig aan het begin van de studie naar normaal, waarna patiënten naar verwachting geen spontane bloedingen zouden krijgen.

De keuze voor een eindpunt van 26 weken was gebaseerd op eerdere ervaringen met Adeno-Associated Virus (AAV)-gentherapie voor HB waarbij patiënten 16 weken na gentherapie steady-state FIX-waarden bereikten. Op basis hiervan werd verwacht dat de FIX-activiteit van de patiënten na 26 weken een stabiel niveau zou bereiken, dus dit was een geschikt moment om de activiteit te meten.