En faktor IX-genterapiundersøgelse (FIX-GT) (FIX-GT)

Dette var et fase I/II, åbent, multicenter, stigende enkeltdosis, sikkerhedsundersøgelse af FLT180a hos patienter med svær (FIX-aktivitet <1%) eller moderat svær (FIX-aktivitet 1% til 2% med svær blødningsfænotype) HB. Op til 24 patienter var planlagt til at blive indskrevet; undersøgelsen blev dog afsluttet tidligt (den 20. oktober 2020), efter at 10 patienter var blevet indskrevet på grund af ændringer i den kliniske udviklingsplan og rekrutteringsvanskeligheder på grund af COVID-19-pandemien.

Patienter, der gav samtykke til at deltage og havde historiske data om blødning og FIX-forbrug dokumenteret fra de foregående 3 års lægenotater, blev screenet for egnethed i denne undersøgelse. I løbet af screeningsperioden udfyldte patienterne en dagbog for prospektivt at registrere igangværende blødningshændelser og FIX-forbrug. Patienterne blev overvåget gennem et omfattende skema med sikkerhedsvurderinger ved ambulante besøg i 26 uger.

Efter afslutningen af ​​undersøgelsen skal patienterne følges i 15 år under en separat langtidsopfølgningsprotokol.

Patienter, der gav samtykke til at deltage i denne undersøgelse, gennemgik screeningsvurderinger op til 52 uger før undersøgelsesdag 0 (FLT180a-infusion). På grund af risikoen for blødning i denne patientpopulation var en udvaskning fra patientens FIX-koncentratbehandling ikke påbudt. Investigatoren skulle ud fra patientens journaler påvise et dokumenteret FIX-aktivitetsniveau på <1 % for svære patienter eller <2 % for moderat svære patienter. Hvis der (efter investigatorens skøn) blev foretaget en FIX-koncentratudvaskning i screeningsperioden, var der påkrævet mindst 5 dages udvaskning.

Behandlingsberettigede patienter rapporterede til undersøgelsesstedet dagen før de modtog genterapiinfusionen (dag 1). På dag 0 blev FLT180a administreret som en enkelt dosis, langsom intravenøs (IV) infusion i en perifer vene. Patienten forblev i undersøgelsescentret i ≥12 timer, og indtil investigator fandt, at patienten var i stand til at blive udskrevet. De første 2 patienter behandlet på hvert dosisniveau forblev i undersøgelsescentret i 24 timer efter infusion før udskrivelse.

Patienter, der var i profylaktisk behandling med FIX-koncentrater, forblev på deres sædvanlige doseringsplan og blev nøje overvåget for FIX-aktivitetsniveauer efter screening og administration af FLT180a. Hvis FIX-aktivitetsniveauer ≥3 % blev nået, blev profylaksen afholdt i afventning af en gentagen analyse inden for en periode på 72 timer. Hvis FIX-aktivitetsniveauerne var ≥3 % på det tidspunkt, blev profylaksen stoppet med fortsat/regelmæssig vurdering af FIX-aktivitetsniveauer og forekomst af spontan blødning.

Patienterne skulle gennemgå undersøgelsesevalueringer med intervaller over den 26-ugers efterbehandlingsperiode. Disse evalueringer fandt sted enten på undersøgelsens infusionssted eller på deres normale hæmofilibehandlingscenter. For at overvåge for udskillelse af vektorgenomsekvenser (vg) blev patienterne forpligtet til at give plasma-, spyt-, urin-, afførings- og sædprøver, indtil resultaterne af 3 på hinanden følgende prøver var klare.

Dette var et første-i-menneske-studie; derfor blev et stigende dosisdesign implementeret for at muliggøre dosisevaluering på en trinvis måde. Tre dosiskohorter af vektor (lav, mellem og høj) blev testet i dosisoptrapningen. To patienter blev testet på hvert dosisniveau med en yderligere patient tilføjet i tilfælde af en dosisbegrænsende toksicitet (DLT) (2 + 1 design). Dosiseskalering fandt sted, forudsat at der ikke var mere end 1 DLT ved nogen dosiskohorte, og hvis den resulterende FIX-aktivitet ikke nåede målniveauet. En reduktion af dosisniveauet inden for en kohorte forekom, hvis FIX-aktiviteten oversteg definerede niveauer for at reducere risikoen for at overskride det normale fysiologiske område. En dosisreduktion opstod, når 2 + 1-designet blev anvendt på det nye dosisniveau i kohorten. Efter sponsorens skøn efter råd fra forsøgsledelsesgruppen (TMG) og den uafhængige dataovervågningskomité (DMC), skulle yderligere patienter tilføjes til enhver kohorte for at sikre tilstrækkelig karakterisering af enten sikkerheden eller FIX-responset før dosiseskalering/-reduktioner . Sponsoren, TMG og DMC planlagde at vælge det terminale dosisniveau baseret på patientens FIX-aktivitetsniveauer med det formål at sikre, at de fleste patienter nåede et FIX-aktivitetsniveau inden for normale grænser og i fravær af DLT'er; det terminale dosisniveau var planlagt udvidet til 14 patienter, men blev aldrig nået. Dette design minimerede antallet af patienter, der skulle doseres på suboptimale niveauer, samtidig med at det tillod evaluering af sikkerheden med mulighed for at udvide en gruppe til observation af DLT'er. Et forlænget 6-ugers interval blev observeret mellem den første og anden patient i undersøgelsen for at monitorere for eventuelle uventede, forsinkede bivirkninger (AE'er). Efterfølgende, når dosisoptrapning var i gang, krævede undersøgelsen et minimum 4-ugers interval mellem patienter, i hvilket tidsrum effektivitet og sikkerhed blev gennemgået før en beslutning om at dosere den næste patient.

Hovedrisikoen i denne undersøgelse var en dosisafhængig, asymptomatisk stigning i serum alanin aminotransferase (ALT) niveauet forbundet med et fald i FIX niveauer, hvilket tyder på et tab af transducerede hepatocytter. I denne undersøgelse fik alle patienter en pakke med immunsuppressiva (kun prednisolon) med hjem, som skulle tages under investigatorens ledelse, hvilket tillod hurtig indgriben, hvis transaminaseforhøjelser blev observeret. Derudover skulle alle patienter i den forventede kritiske tidsperiode modtage et forløb med immunsuppressiva (prednisolon, methylprednisolon og tacrolimus) begyndende ved besøget i uge 3 eller uge 4 i overensstemmelse med den relevante protokolversion, der var aktiv på det tidspunkt.

Det vigtigste effektmål var baseret på en analyse af andelen af ​​patienter, der opnåede et klinisk eller normaliseret FIX-respons efter 26 uger. Et klinisk FIX-respons blev defineret som at opnå en FIX-aktivitet på 5 % til 150 % af det normale. Fem procent var blevet udvalgt som tærskelværdien for et klinisk FIX-respons, fordi brug af genterapi hos patienter med HB til at øge FIX-aktiviteten fra <1 % til 5 % tidligere havde vist sig at føre til en meget klinisk signifikant forbedring i årlige blødningsrater (ABR). ) og forbrug af eksogene faktorer. Et normaliseret FIX-respons blev defineret som opnåelse af et FIX-aktivitetsniveau i normalområdet (50 % til 150 %). Normalområdet var blevet valgt som tærskelniveauet for et normaliseret FIX-respons, fordi det forventedes at nå dette niveau modificerede patientens fænotype fra alvorlig ved studiestart til normal, hvorefter patienter ikke forventes at opleve spontane blødninger.

Valget af et 26-ugers endepunkt var baseret på tidligere erfaringer med Adeno-Associated Virus (AAV) genterapi for HB, hvor patienterne opnåede steady-state FIX-niveauer 16 uger efter genterapi. Baseret på dette forventedes det, at patienternes FIX-aktivitet ville nå et stabilt niveau efter 26 uger, og dette var således et passende tidspunkt at måle aktivitet på.