Un estudio de terapia génica del factor IX (FIX-GT) (FIX-GT)

Este fue un estudio de seguridad de fase I/II, abierto, multicéntrico, de dosis única ascendente de FLT180a en pacientes con fenotipo grave (actividad de FIX <1 %) o moderadamente grave (actividad de FIX del 1 % al 2 % con hemorragia grave). MEDIA PENSIÓN. Se planeó inscribir hasta 24 pacientes; sin embargo, el estudio finalizó anticipadamente (el 20 de octubre de 2020) después de que se inscribieran 10 pacientes debido a cambios en el plan de desarrollo clínico y dificultades de reclutamiento debido a la pandemia de COVID-19.

Los pacientes que dieron su consentimiento para participar y tenían datos históricos sobre sangrado y consumo de FIX documentados de las notas médicas de los 3 años anteriores fueron seleccionados para la elegibilidad en este estudio. Durante el período de selección, los pacientes completaron un diario para registrar prospectivamente los eventos de sangrado en curso y el consumo de FIX. Los pacientes fueron monitoreados a través de un programa integral de evaluaciones de seguridad en visitas ambulatorias durante 26 semanas.

Al finalizar el estudio, los pacientes serán seguidos durante 15 años bajo un protocolo de seguimiento a largo plazo por separado.

Los pacientes que dieron su consentimiento para participar en este estudio se sometieron a evaluaciones de detección hasta 52 semanas antes del día 0 del estudio (infusión de FLT180a). Debido al riesgo de hemorragia en esta población de pacientes, no se ordenó un lavado del régimen de concentrado de FIX del paciente. El investigador debía demostrar, a partir de los registros médicos del paciente, un nivel de actividad de FIX documentado de <1 % para pacientes graves o <2 % para pacientes moderadamente graves. Si (a discreción del investigador) se realizó un lavado de concentrado de FIX durante el período de selección, se requirió un mínimo de 5 días de lavado.

Los pacientes elegibles para el tratamiento se reportaron al sitio de estudio el día antes de recibir la infusión de terapia génica (Día 1). El día 0, FLT180a se administró como una infusión intravenosa (IV) lenta de dosis única en una vena periférica. El paciente permaneció en el centro de estudio durante ≥12 horas y hasta que el investigador lo consideró apto para ser dado de alta. Los primeros 2 pacientes tratados con cada nivel de dosis permanecieron en el centro de estudio durante 24 horas después de la infusión antes del alta.

Los pacientes que estaban en terapia profiláctica con concentrados de FIX mantuvieron su programa de dosificación habitual y fueron monitoreados de cerca para determinar los niveles de actividad de FIX después de la detección y administración de FLT180a. Si se alcanzaban niveles de actividad de FIX ≥3%, se suspendía la profilaxis a la espera de repetir el análisis en un plazo de 72 horas. Si los niveles de actividad de FIX eran ≥3 % en ese momento, entonces se detenía la profilaxis con una evaluación continua/regular de los niveles de actividad de FIX y la aparición de sangrado espontáneo.

Los pacientes debían someterse a evaluaciones del estudio a intervalos durante el período posterior al tratamiento de 26 semanas. Estas evaluaciones se realizaron en el sitio de infusión del estudio o en su centro habitual de tratamiento de hemofilia. Para controlar la eliminación de las secuencias del genoma del vector (vg), los pacientes debían proporcionar muestras de plasma, saliva, orina, heces y semen hasta que los resultados de 3 muestras sucesivas fueran claros.

Este fue el primer estudio en humanos; por lo tanto, se implementó un diseño de dosis ascendente para permitir la evaluación de la dosis por pasos. Se probaron tres cohortes de dosis de vector (baja, intermedia y alta) en el aumento de dosis. Se probaron dos pacientes en cada nivel de dosis y se agregó un paciente adicional en el caso de una toxicidad limitante de la dosis (DLT) (diseño 2 + 1). Se produjo un aumento de la dosis siempre que no hubiera más de 1 DLT en cualquier cohorte de dosis y si la actividad de FIX resultante no alcanzaba el nivel objetivo. Ocurrió una reducción del nivel de dosis dentro de una cohorte si la actividad de FIX excedía los niveles definidos para reducir el riesgo de exceder el rango fisiológico normal. Se produjo una reducción de la dosis cuando se aplicó el diseño 2 + 1 a ese nuevo nivel de dosis dentro de la cohorte. A discreción del patrocinador después del asesoramiento del grupo de gestión del ensayo (TMG) y el comité de control de datos independiente (DMC), se agregaron pacientes adicionales a cualquier cohorte para garantizar una caracterización adecuada de la seguridad o la respuesta FIX antes de la escalada/reducción de la dosis. . El patrocinador, TMG y DMC planearon seleccionar el nivel de dosis terminal en función de los niveles de actividad de FIX del paciente con el objetivo de garantizar que la mayoría de los pacientes alcanzaran un nivel de actividad de FIX dentro de los límites normales y en ausencia de DLT; se planeó expandir el nivel de dosis terminal a 14 pacientes, pero nunca se alcanzó. Este diseño minimizó la cantidad de pacientes que necesitarían recibir dosis a niveles subóptimos al tiempo que permitía la evaluación de la seguridad con la opción de expandir un grupo en observación de DLT. Se observó un intervalo extendido de 6 semanas entre el primer y el segundo paciente en el estudio para controlar cualquier evento adverso (EA) tardío no anticipado. Posteriormente, cuando el aumento de la dosis estaba en curso, el estudio exigió un intervalo mínimo de 4 semanas entre pacientes durante el cual se revisó la eficacia y la seguridad antes de tomar la decisión de dosificar al siguiente paciente.

El riesgo principal en este estudio fue un aumento asintomático dependiente de la dosis en el nivel de alanina aminotransferasa sérica (ALT) asociado con una disminución en los niveles de FIX, lo que sugiere una pérdida de hepatocitos transducidos. En este estudio, todos los pacientes recibieron un paquete de inmunosupresores para llevar a casa (solo prednisolona) bajo la dirección del investigador, lo que permitió una intervención rápida si se observaban elevaciones de transaminasas. Además, durante el período de tiempo crítico anticipado, todos los pacientes debían recibir un ciclo de inmunosupresores (prednisolona, ​​metilprednisolona y tacrolimus) a partir de la visita de la Semana 3 o la visita de la Semana 4 de acuerdo con la versión del protocolo relevante activa en ese momento.

El criterio principal de valoración de la eficacia se basó en un análisis de la proporción de pacientes que lograron una respuesta FIX clínica o normalizada a las 26 semanas. Una respuesta clínica de FIX se definió como lograr una actividad de FIX del 5 % al 150 % de lo normal. Se seleccionó el cinco por ciento como el umbral para una respuesta clínica de FIX porque se había demostrado previamente que el uso de la terapia génica en pacientes con HB para aumentar la actividad de FIX de <1 % a 5 % conducía a una mejora clínicamente significativa en las tasas de sangrado anualizadas (ABR ) y el consumo de factores exógenos. Una respuesta de FIX normalizada se definió como el logro de un nivel de actividad de FIX en el rango normal (50 % a 150 %). El rango normal se seleccionó como el nivel de umbral para una respuesta FIX normalizada porque se esperaba que alcanzar este nivel modificara el fenotipo del paciente de grave al comienzo del estudio a normal, momento en el que no se esperaría que los pacientes experimentaran hemorragias espontáneas.

La elección de un criterio de valoración de 26 semanas se basó en la experiencia previa con la terapia génica del virus adenoasociado (AAV) para la HB en la que los pacientes alcanzaron niveles de FIX en estado estacionario 16 semanas después de la terapia génica. En base a esto, se anticipó que la actividad de FIX de los pacientes alcanzaría un nivel estable a las 26 semanas, por lo que este era un punto apropiado para medir la actividad.