IX. faktor génterápiás tanulmány (FIX-GT) (FIX-GT)

Ez egy I/II. fázisú, nyílt, többcentrikus, növekvő, egyszeri dózisú FLT180a biztonságossági vizsgálat volt súlyos (FIX-aktivitás <1%) vagy közepesen súlyos (FIX-aktivitás 1-2% súlyos vérzéses fenotípusú) betegeken. HB. Legfeljebb 24 beteg felvételét tervezték; a vizsgálatot azonban korán (2020. október 20-án) befejezték, miután 10 beteget bevontak a klinikai fejlesztési terv változásai és a COVID-19 világjárvány miatti toborzási nehézségek miatt.

Azokat a betegeket, akik beleegyezésüket adták a részvételhez, és az előző 3 év orvosi feljegyzéseiből dokumentált vérzési és FIX-fogyasztási adatokkal rendelkeztek, megvizsgálták, hogy alkalmasak-e ebben a vizsgálatban. A szűrési időszak alatt a betegek naplót készítettek a folyamatos vérzéses események és a FIX fogyasztás prospektív rögzítésére. A betegeket a járóbeteg-látogatások során a biztonsági értékelések átfogó ütemtervével figyelték 26 héten keresztül.

A vizsgálat befejeztével a betegeket 15 évig kell követni egy külön hosszú távú követési protokoll szerint.

Azon betegek, akik beleegyezést adtak a vizsgálatban való részvételhez, szűrővizsgálaton estek át a vizsgálat 0. napja előtt 52 hétig (FLT180a infúzió). A vérzés kockázata miatt ebben a betegpopulációban a beteg FIX koncentrátumból történő kimosása nem volt kötelező. A vizsgálónak a páciens orvosi feljegyzései alapján be kellett mutatnia, hogy a dokumentált FIX aktivitási szint <1% súlyos betegeknél vagy <2% közepesen súlyos betegeknél. Ha (a vizsgáló belátása szerint) FIX koncentrátum kimosásra került sor a szűrési időszak alatt, akkor legalább 5 napos kimosásra volt szükség.

A kezelésre jogosult betegek a génterápiás infúzió beadása előtti napon (1. nap) jelentkeztek a vizsgálati helyre. A 0. napon az FLT180a-t egyetlen dózisban, lassú intravénás (IV) infúzióban adtuk be perifériás vénába. A beteg ≥12 órán át a vizsgálati központban maradt, és addig, amíg a vizsgáló úgy nem ítélte, hogy a beteg alkalmas a hazabocsátásra. Az egyes dózisszintekkel kezelt első 2 beteg az infúzió után 24 óráig a vizsgálati központban maradt, mielőtt elbocsátották volna.

Azok a betegek, akik profilaktikus terápiában részesültek FIX koncentrátummal, a szokásos adagolási rend mellett maradtak, és szorosan ellenőrizték a FIX aktivitási szinteket a szűrés és az FLT180a beadása után. Ha a FIX aktivitási szint elérte a 3%-ot, akkor a profilaxist a 72 órán belüli ismételt elemzésig tartottuk. Ha a FIX aktivitási szint ≥3% volt abban az időben, akkor a profilaxist leállítottuk a FIX aktivitási szintek folyamatos/rendszeres értékelésével és a spontán vérzés előfordulásával.

A betegeknek a kezelés utáni 26 hetes időszak alatt időközönként vizsgálati értékeléseken kellett részt venniük. Ezeket az értékeléseket vagy a vizsgálat infúziós helyén, vagy a normál hemofília-kezelési központban végezték. A vektor genom (vg) szekvenciák leválásának nyomon követéséhez a betegeknek plazma-, nyál-, vizelet-, széklet- és spermamintákat kellett szolgáltatniuk, amíg három egymást követő minta eredménye egyértelművé nem vált.

Ez egy első emberben végzett vizsgálat volt; ezért egy növekvő dózisú elrendezést alkalmaztak, hogy lehetővé tegyék a dózis fokozatos értékelését. A vektor három dózisú kohorszát (alacsony, közepes és magas) teszteltük a dózisnövelés során. Két beteget teszteltek minden dózisszinten, és egy további beteget adtunk hozzá dóziskorlátozó toxicitás (DLT) esetén (2 + 1 elrendezés). Dózisemelés történt, feltéve, hogy egyetlen dóziskohorsznál sem volt több 1 DLT-nél, és ha a kapott FIX aktivitás nem érte el a célszintet. A dózisszint csökkentése egy kohorszon belül történt, ha a FIX aktivitás meghaladta a meghatározott szinteket, hogy csökkentse a normál fiziológiai tartomány túllépésének kockázatát. Dóziscsökkentés történt, amikor a 2 + 1 elrendezést alkalmazták ezen az új dózisszinten a kohorson belül. A szponzor döntése alapján a vizsgálati csoport (TMG) és a független adatfigyelő bizottság (DMC) tanácsát követően további betegeket kellett hozzáadni bármely csoporthoz, hogy biztosítsák a biztonságosság vagy a FIX válasz megfelelő jellemzését a dózisemelés/csökkentés előtt. . A szponzor, a TMG és a DMC azt tervezte, hogy a végső dózisszintet a páciens FIX aktivitási szintjei alapján választják ki azzal a céllal, hogy a legtöbb beteg elérje a FIX aktivitási szintet a normál határokon belül és DLT-k hiányában; a terminális dózisszintet 14 betegre tervezték bővíteni, de soha nem érték el. Ez a kialakítás minimálisra csökkentette azoknak a betegeknek a számát, akiknek szuboptimális szinten kellett volna adagolniuk, miközben lehetővé tette a biztonság értékelését a DLT-k megfigyelésével foglalkozó csoport bővítésének lehetőségével. Meghosszabbított 6 hetes intervallumot figyeltek meg az első és a második vizsgálatban részt vevő páciens között, hogy figyelemmel kísérjék az esetleges váratlan, késleltetett mellékhatásokat (AE). Ezt követően, amikor a dózisemelés folyamatban volt, a vizsgálat legalább 4 hetes intervallumot írt elő a betegek között, amely idő alatt a hatékonyságot és a biztonságosságot felülvizsgálták, mielőtt a következő beteg adagolására vonatkozó döntést meghozták volna.

A fő kockázat ebben a vizsgálatban a szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) szintjének dózisfüggő, tünetmentes emelkedése volt, amely a FIX-szintek csökkenésével jár együtt, ami a transzdukált hepatociták elvesztésére utal. Ebben a vizsgálatban minden beteg kapott egy csomag immunszuppresszánst (csak prednizolont), amelyet a vizsgáló irányításával kellett bevinni, ami lehetővé tette a gyors beavatkozást, ha transzamináz emelkedést észleltek. Ezen túlmenően a várható kritikus időszakban minden betegnek immunszuppresszáns (prednizolon, metilprednizolon és takrolimusz) kúrát kellett kapnia a 3. heti vagy a 4. heti vizittel kezdődően, az akkor aktív protokollváltozat szerint.

A fő hatékonysági végpont azon betegek arányának elemzésén alapult, akik a 26. héten klinikai vagy normalizált FIX-választ értek el. Klinikai FIX-reakciót úgy határoztak meg, mint a normál érték 5-150%-ának megfelelő FIX-aktivitást. Öt százalékot választottak a klinikai FIX-válasz küszöbének, mivel korábban kimutatták, hogy a HB-ben szenvedő betegek génterápiájának alkalmazása a FIX-aktivitás 1%-ról 5%-ra történő növelésére korábban klinikailag jelentős javulást eredményez az éves vérzési arányban (ABR). ) és az exogén tényezők felhasználása. A normalizált FIX válasz a normál tartományban (50% és 150%) közötti FIX aktivitási szint elérését jelenti. A normál tartományt választották a normalizált FIX válasz küszöbértékeként, mert ennek a szintnek az elérése várhatóan módosítja a beteg fenotípusát a vizsgálat kezdetekor súlyosról a normálisra, amely ponton a betegeknél nem várható spontán vérzés.

A 26 hetes végpont kiválasztása a HB adeno-asszociált vírus (AAV) génterápiájával kapcsolatos korábbi tapasztalatokon alapult, ahol a betegek a génterápia után 16 héttel elérték az egyensúlyi FIX szintet. Ennek alapján azt vártuk, hogy a betegek FIX aktivitása 26 hétre eléri a stabil szintet, így ez megfelelő pont volt az aktivitás mérésére.