En faktor IX-genterapistudie (FIX-GT) (FIX-GT)

Detta var en fas I/II, öppen, multicenter, stigande enkeldos, säkerhetsstudie av FLT180a hos patienter med svår (FIX-aktivitet <1%) eller måttligt svår (FIX-aktivitet 1% till 2% med svår blödningsfenotyp) HB. Upp till 24 patienter var planerade att skrivas in; studien avslutades dock tidigt (den 20 oktober 2020) efter att 10 patienter hade skrivits in på grund av förändringar i den kliniska utvecklingsplanen och rekryteringssvårigheter på grund av covid-19-pandemin.

Patienter som gav sitt samtycke till att delta och som hade historiska data om blödning och FIX-konsumtion dokumenterade från de föregående 3 årens medicinska anteckningar screenades för kvalificering i denna studie. Under screeningsperioden fyllde patienterna i en dagbok för att prospektivt registrera pågående blödningshändelser och FIX-konsumtion. Patienterna övervakades genom ett omfattande schema med säkerhetsbedömningar vid polikliniska besök under 26 veckor.

Efter avslutad studie ska patienterna följas i 15 år enligt ett separat långtidsuppföljningsprotokoll.

Patienter som gav sitt samtycke till att delta i denna studie genomgick screeningbedömningar upp till 52 veckor före studiedag 0 (FLT180a-infusion). På grund av risken för blödning i denna patientpopulation var en tvättning från patientens FIX-koncentratregim inte obligatoriskt. Utredaren skulle, från patientens journaler, visa en dokumenterad FIX-aktivitetsnivå på <1 % för svåra patienter eller <2 % för måttligt svåra patienter. Om (efter utredarens bedömning) en FIX-koncentratsköljning genomfördes under screeningsperioden, krävdes minst 5 dagars tvättning.

Behandlingsberättigade patienter rapporterade till studieplatsen dagen innan de fick genterapiinfusionen (dag 1). På dag 0 administrerades FLT180a som en enkeldos, långsam intravenös (IV) infusion i en perifer ven. Patienten stannade kvar i studiecentret i ≥12 timmar och tills utredaren bedömde att patienten var lämplig att skrivas ut. De första 2 patienterna som behandlades vid varje dosnivå stannade kvar på studiecentret i 24 timmar efter infusion före utskrivning.

Patienter som var på profylaktisk behandling med FIX-koncentrat höll sitt vanliga doseringsschema och övervakades noga med avseende på FIX-aktivitetsnivåer efter screening och administrering av FLT180a. Om FIX-aktivitetsnivåer ≥3 % uppnåddes, hölls profylaxen i väntan på en upprepad analys inom en period av 72 timmar. Om FIX-aktivitetsnivåerna var ≥3 % vid den tidpunkten, avbröts profylaxen med fortsatt/regelbunden bedömning av FIX-aktivitetsnivåer och förekomst av spontan blödning.

Patienterna var tvungna att genomgå studieutvärderingar med intervaller under den 26 veckor långa perioden efter behandling. Dessa utvärderingar ägde rum antingen vid studiens infusionsställe eller på deras normala hemofilibehandlingscenter. För att övervaka utsöndring av vektorgenomsekvenser (vg) krävdes patienterna att tillhandahålla plasma-, saliv-, urin-, avförings- och spermaprover tills resultaten av tre på varandra följande prover var tydliga.

Detta var en första-i-människ-studie; därför implementerades en stigande dosdesign för att möjliggöra dosutvärdering på ett stegvis sätt. Tre doskohorter av vektor (låg, mellanliggande och hög) testades i dosökningen. Två patienter testades vid varje dosnivå med ytterligare en patient tillsatt i händelse av en dosbegränsande toxicitet (DLT) (2 + 1 design). Dosökning skedde förutsatt att det inte fanns mer än 1 DLT vid någon doskohort och om den resulterande FIX-aktiviteten inte nådde målnivån. En minskning av dosnivån inom en kohort inträffade om FIX-aktiviteten översteg definierade nivåer för att minska risken för att överskrida det normala fysiologiska intervallet. En dosreduktion inträffade när 2 + 1-designen tillämpades på den nya dosnivån inom kohorten. Enligt sponsorns gottfinnande, efter råd från studieledningsgruppen (TMG) och den oberoende dataövervakningskommittén (DMC), skulle ytterligare patienter läggas till vilken kohort som helst för att säkerställa adekvat karaktärisering av antingen säkerheten eller FIX-svaret före dosökning/reduktion . Sponsorn, TMG och DMC planerade att välja den terminala dosnivån baserat på patientens FIX-aktivitetsnivåer i syfte att säkerställa att de flesta patienter nådde en FIX-aktivitetsnivå inom normala gränser och i frånvaro av DLT; den terminala dosnivån var planerad att utökas till 14 patienter, men nåddes aldrig. Denna design minimerade antalet patienter som skulle behöva doseras på suboptimala nivåer samtidigt som det möjliggjorde utvärdering av säkerheten med möjlighet att utöka en grupp för observation av DLT. Ett förlängt 6-veckorsintervall observerades mellan den första och andra patienten i studien för att övervaka eventuella oväntade, fördröjda biverkningar (AE). Därefter, när dosökningen pågick, gav studien mandat till ett minsta 4-veckorsintervall mellan patienterna under vilken tid effektivitet och säkerhet granskades innan ett beslut om att dosera nästa patient.

Huvudrisken i denna studie var en dosberoende, asymtomatisk ökning av serumalaninaminotransferasnivån (ALT) associerad med en minskning av FIX-nivåer, vilket tyder på en förlust av transducerade hepatocyter. I denna studie fick alla patienter ett hemförpackning med immunsuppressiva medel (endast prednisolon) som skulle tas under utredarens ledning, vilket möjliggjorde ett snabbt ingripande om förhöjda transaminaser observerades. Dessutom skulle alla patienter under den förväntade kritiska tidsperioden få en kur med immunsuppressiva medel (prednisolon, metylprednisolon och takrolimus) med början vid besöket vecka 3 eller vecka 4 i linje med den relevanta protokollversionen som var aktiv vid tidpunkten.

Det huvudsakliga effektmåttet baserades på en analys av andelen patienter som uppnådde ett kliniskt eller normaliserat FIX-svar efter 26 veckor. Ett kliniskt FIX-svar definierades som att uppnå en FIX-aktivitet på 5 % till 150 % av det normala. Fem procent hade valts ut som tröskeln för ett kliniskt FIX-svar eftersom användning av genterapi hos patienter med HB för att öka FIX-aktiviteten från <1 % till 5 % tidigare hade visat sig leda till en mycket kliniskt signifikant förbättring av årliga blödningsfrekvenser (ABR). ) och exogen faktorförbrukning. Ett normaliserat FIX-svar definierades som att uppnå en FIX-aktivitetsnivå inom normalområdet (50 % till 150 %). Det normala intervallet hade valts som tröskelnivå för ett normaliserat FIX-svar eftersom att uppnå denna nivå förväntades modifiera patientens fenotyp från allvarlig vid studiestart till normal vid vilken tidpunkt patienter inte förväntas få spontana blödningar.

Valet av ett 26-veckors endpoint baserades på tidigare erfarenhet av Adeno-Associated Virus (AAV) genterapi för HB där patienterna uppnådde steady-state FIX-nivåer 16 veckor efter genterapi. Baserat på detta förutsågs att patienternas FIX-aktivitet skulle nå en stabil nivå efter 26 veckor, så detta var en lämplig punkt för att mäta aktiviteten.