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第IX因子遺伝子治療研究（FIX-GT） (FIX-GT)

2022年11月8日 更新者：University College, London

血友病 B 患者における新規アデノ随伴ウイルスベクター (FLT180a) の第 I/II 相、非盲検、多施設共同、単回用量漸増、安全性試験

重度の血友病 B (HB) は、血液凝固を助けるために体内で作られるタンパク質が部分的または完全に欠落している出血性疾患です。 このタンパク質は凝固因子と呼ばれます。重度の血友病 B では、凝固第 IX 因子 (FIX) (9) のレベルが非常に低く、罹患者は生命を脅かす出血エピソードに苦しむ可能性があります。 HB は主に男児と男性に発症します (通常、男性の 30,000 人に 1 人)。 現在の HB の治療には、通常の治療 (予防) または「オンデマンド」としての第 IX 因子の静脈内注入が含まれます。 オンデマンド治療は出血を止めるのに非常に効果的ですが、出血後に続く長期的な損傷を完全に元に戻すことはできません. 定期的な治療は出血を防ぐことができますが、患者にとって侵襲的であり、費用もかかる可能性があります。 この調査研究は、体内で第 IX 因子タンパク質を産生する遺伝子治療の安全性と有効性をテストすることを目的としています。 遺伝子は、「ベクター」（FLT180a）と呼ばれる不活化ウイルスを使用して、1 回の注入で投与されます。 このベクターは、アデノ随伴ウイルスとして知られるウイルスから開発されたもので、ヒトにウイルス感染を引き起こすことができないように改変されています。 この「不活性化された」ウイルスはさらに改変されて、第 IX 因子遺伝子を保持し、通常は第 IX 因子タンパク質が作られる肝細胞内に侵入します。

FLT180aの最大3つの異なる用量コホートが、最大24人の重症血友病B患者で試験されます。患者は、EUおよび米国の血友病センターから募集されます。 患者は約 40 週間試験に参加し、身体検査、血液検査、心電図、肝臓の超音波検査などの処置を受けます。

調査の概要

状態

終了しました

条件

介入・治療

詳細な説明

これは、重度 (FIX 活性 < 1%) または中等度重度 (重度の出血表現型を伴う FIX 活性 1% から 2%) の患者における FLT180a の第 I/II 相、非盲検、多施設、単回用量漸増、安全性試験でした。 HB. 最大 24 人の患者が登録される予定でした。ただし、COVID-19 パンデミックによる臨床開発計画の変更と採用の困難さのため、10 人の患者が登録された後、研究は早期に (2020 年 10 月 20 日に) 終了しました。

参加に同意し、過去 3 年間の医療記録から文書化された出血および FIX 消費に関する履歴データを持っている患者は、この研究の適格性についてスクリーニングされました。 スクリーニング期間中、患者は進行中の出血イベントと FIX 消費を前向きに記録するために日記を完成させました。 患者は、26 週間の外来受診時に安全性評価の包括的なスケジュールを通じて監視されました。

研究が完了すると、患者は別の長期追跡プロトコルの下で15年間追跡されます。

この研究に参加することに同意した患者は、研究 0 日目 (FLT180a 注入) の 52 週間前までにスクリーニング評価を受けました。 この患者集団では出血のリスクがあるため、患者の FIX 濃縮レジメンからのウォッシュアウトは必須ではありませんでした。 治験責任医師は、患者の医療記録から、文書化された FIX 活性レベルが重症患者で 1% 未満、または中程度の重症患者で 2% 未満であることを証明することになっていました。 (研究者の裁量で) スクリーニング期間中に FIX 濃縮液のウォッシュアウトが行われた場合、最低 5 日間のウォッシュアウトが必要でした。

治療に適格な患者は、遺伝子治療の注入を受ける前日 (1 日目) に研究施設に報告されました。 0 日目に、FLT180a を末梢静脈への単回投与の低速静脈内 (IV) 注入として投与しました。 患者は治験責任医師が退院に適していると判断するまで 12 時間以上研究センターに留まりました。 各用量レベルで治療された最初の 2 人の患者は、注入後退院まで 24 時間研究センターにとどまりました。

FIX 濃縮液による予防療法を受けている患者は、通常の投与スケジュールのままであり、FLT180a のスクリーニングと投与後、FIX 活性レベルについて綿密に監視されました。 FIX 活性レベルが 3% 以上に達した場合、72 時間以内に分析を繰り返すまで予防を保留しました。 その時点で FIX 活性レベルが 3% 以上であった場合、FIX 活性レベルと自然出血の発生を継続的/定期的に評価して、予防を中止しました。

患者は、治療後 26 週間にわたって定期的に研究評価を受ける必要がありました。 これらの評価は、研究注入サイトまたは通常の血友病治療センターで行われました。 ベクターゲノム (vg) 配列の脱落を監視するために、患者は、3 つの連続したサンプルの結果が明確になるまで、血漿、唾液、尿、便、および精液のサンプルを提供する必要がありました。

これは初めてのヒト研究でした。したがって、段階的な線量評価を可能にするために、線量上昇設計が実装されました。 ベクターの 3 つの用量コホート (低、中、高) が用量漸増でテストされました。 各用量レベルで 2 人の患者を試験し、用量制限毒性 (DLT) が発生した場合に追加の患者を追加しました (2 + 1 デザイン)。 いずれの用量コホートでも 1 つ以下の DLT があり、結果として生じる FIX 活性が目標レベルに到達しなかった場合、用量漸増が行われました。 FIX 活性が定義されたレベルを超えた場合、通常の生理学的範囲を超えるリスクを軽減するために、コホート内の用量レベルの低下が発生しました。 コホート内の新しい用量レベルで 2 + 1 デザインを適用すると、用量が減少しました。 治験管理グループ (TMG) および独立データ監視委員会 (DMC) からの助言の後、治験依頼者の裁量で、追加の患者を任意のコホートに追加して、用量の漸増/減量の前に安全性または FIX 応答の適切な特徴付けを確実にする必要がありました。 . スポンサー、TMG、および DMC は、ほとんどの患者が正常範囲内で DLT の非存在下で FIX 活性レベルに到達することを保証する目的で、患者の FIX 活性レベルに基づいて最終用量レベルを選択することを計画しました。終末線量レベルは 14 人の患者に拡大される予定でしたが、到達することはありませんでした。 この設計により、最適以下のレベルで投与する必要がある患者の数を最小限に抑えながら、DLT の観察に関するグループを拡大するオプションを使用して安全性の評価を行うことができました。 予期せぬ遅発性有害事象（AE）を監視するために、研究の最初の患者と2番目の患者の間に6週間の延長された間隔が観察されました。 その後、用量漸増が進行中の場合、この研究では、次の患者への投与を決定する前に有効性と安全性を確認するために、患者間に最低 4 週間の間隔を設けることが義務付けられました。

この研究における主なリスクは、FIX レベルの低下に関連する血清アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) レベルの用量依存性の無症候性の増加であり、形質導入された肝細胞の損失を示唆しています。 この研究では、すべての患者に持ち帰り用の免疫抑制剤 (プレドニゾロンのみ) のパックが研究者の指示の下で服用され、トランスアミナーゼの上昇が観察された場合に迅速な介入が可能になりました。 さらに、予想される重要な期間中、すべての患者は、その時点で有効な関連するプロトコル バージョンに沿って、3 週目の来院または 4 週目の来院から免疫抑制剤（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびタクロリムス）のコースを受けなければなりませんでした。

主な有効性エンドポイントは、26 週で臨床的または正規化された FIX 反応を達成した患者の割合の分析に基づいていました。 臨床 FIX 応答は、正常の 5% から 150% の FIX 活性を達成することとして定義されました。 臨床的 FIX 反応の閾値として 5% が選択されたのは、HB 患者に遺伝子治療を使用して FIX 活性を <1% から 5% に増加させると、年間出血率 (ABR ）と外因性要因の消費。 正規化された FIX 応答は、正常範囲 (50% から 150%) の FIX 活性レベルを達成することとして定義されました。 正常範囲は、正常化された FIX 応答のしきい値レベルとして選択されました。このレベルに到達すると、患者の表現型が研究開始時の重度から正常に変更され、その時点で患者は自然出血を経験しないと予想されるためです。

26 週間のエンドポイントの選択は、患者が遺伝子治療後 16 週間までに定常状態の FIX レベルを達成した HB に対するアデノ随伴ウイルス (AAV) 遺伝子治療の以前の経験に基づいていました。 これに基づいて、患者の FIX 活動は 26 週間までに安定したレベルに達すると予想されたため、これは活動を測定する適切な時点でした。

研究の種類

介入

入学 (実際)

10

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アイルランド
      • Dublin、アイルランド
        • St James's Hospital
  • アメリカ
    • Tennessee
      • Memphis、Tennessee、アメリカ、38119
        • St Jude Children's Research Hospital
  • イギリス
      • Basingstoke、イギリス
        • Basingstoke Haemostasis and Thrombosis Centre
      • Canterbury、イギリス
        • East Kent Hospitals University
      • London、イギリス
        • Royal Free Hospital
      • London、イギリス
        • Guy's and St Thomas's NHS Foundation Trust
      • Newcastle Upon Tyne、イギリス
        • Newcastle Hospitals NHS Trust
      • Oxford、イギリス
        • Oxford University Hospital
      • Sheffield、イギリス
        • University of Sheffield
      • Southampton、イギリス
        • University Hospital Southampton
  • イタリア
      • Milan、イタリア
        • University of Milan

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

男

説明

包含基準:

  1. 18歳以上の成人男性。

  2. -次のいずれかとして定義されるHBの確定診断：

    1. 血漿FIX活性が正常の1％未満であると記録された重度のFIX欠乏症、または
    2. 血漿ＦＩＸ活性レベルが≧１％から≦２％であり、以下のいずれかによって定義される重度の出血表現型を有する中等度重度のＦＩＸ欠損症：ｉ． 出血歴の予防、または ii． 過去 3 年間で平均 4 回/年以上の出血エピソードの病歴があるオンデマンド療法、または iii. 慢性血友病性関節症（痛み、関節破壊、および可動域の喪失）の証拠。
  3. -完全なインフォームドコンセントを提供でき、15年間の長期フォローアップを含む試験のすべての要件を順守できます。
  4. -ベクター投与後の少なくとも3回の連続した精液サンプルがベクター配列に対して陰性になるまで、バリア避妊を実践する意思がある。
  5. ベクター投与の4週間以内のインビボ形質導入阻害アッセイを使用した中和抗AAV-S3抗体の欠如。
  6. FIX 濃縮物に少なくとも 150 日間暴露。

除外基準:

  1. -登録時の中和抗ヒトFIX抗体（阻害剤、Bethesda阻害剤アッセイによって決定）の存在またはFIX阻害剤の以前の病歴;
  2. 血栓塞栓症のリスクが高い患者（リスクの高い患者には、動脈または静脈の血栓塞栓症の病歴がある患者が含まれます（例： 深部静脈血栓症、肺塞栓症、非出血性脳卒中、動脈塞栓症）、および心房細動などの状態を含む後天性血栓形成傾向のある人）;
  3. -登録前30日以内の血友病に対する治験治療の使用;
  4. -活動性のB型またはC型肝炎、およびB型肝炎表面抗原（HBsAg）またはC型肝炎ウイルス（HCV）のリボ核酸（RNA）ウイルス負荷陽性の患者、または現在B型またはC型肝炎の抗ウイルス療法を受けている患者。少なくとも6か月間隔で収集されたサンプルは、陰性と見なされる必要があります。 自然なクリアラーと抗ウイルス療法でHCVをクリアした人の両方が対象です。;
  5. ヒト免疫不全ウイルス (HIV-1) の血清学的証拠;
  6. -肝機能障害の証拠（持続的に上昇したアラニンアミノトランスアミナーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ビリルビン> 1.5 x正常上限）;
  7. 血小板数 <50 x 109/L;
  8. コントロールされていない緑内障、真性糖尿病、または高血圧;
  9. 治療を必要とする悪性疾患;
  10. -制御されていない心不全、不安定狭心症、または過去6か月の心筋梗塞の患者。
  11. パフォーマンスステータスが低い（世界保健機関スコア> 1）;
  12. 遺伝子導入医薬品による前治療;
  13. -治験薬および非治験薬またはその賦形剤に対する既知または疑いのある不耐性、過敏症または禁忌;
  14. -試験の終了前に計画された主要な選択的手術。
  15. -身体的または精神的疾患の現在または関連する病歴、または研究者の意見では、患者の安全に影響を与える可能性がある、または研究評価を妨げる可能性がある病状。
  16. -サイトメガロウイルス（CMV）免疫グロブリンG（IgG）陽性患者 スクリーニングでCMV PCR陽性。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：非ランダム化
  • 介入モデル：順次割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：FLT180a、6x10e^11 vg/kg 点滴用溶液
6x10e^11 vg/kgの用量で遺伝子治療ベクターを投与されている参加者
生物学的：FLT180a
FLT180a は、複製能力のないアデノ随伴ウイルスベクターです。 このベクターは、アデノ随伴ウイルス由来のタンパク質キャプシドにキャプシド化された DNA ベクターゲノムで構成されています。 発現カセットには、第 IX 因子をコードする DNA が含まれています。
実験的：FLT180a、2 x 10e^12 vg/kg 注入用溶液
2 x 10e^12 vg/kgの用量で遺伝子治療ベクターを投与されている参加者
生物学的：FLT180a
FLT180a は、複製能力のないアデノ随伴ウイルスベクターです。 このベクターは、アデノ随伴ウイルス由来のタンパク質キャプシドにキャプシド化された DNA ベクターゲノムで構成されています。 発現カセットには、第 IX 因子をコードする DNA が含まれています。
実験的：FLT180a、1x10e^12 vg/kg 点滴用溶液
1 x 10e^12 vg/kgの用量で遺伝子治療ベクターを投与されている参加者
生物学的：FLT180a
FLT180a は、複製能力のないアデノ随伴ウイルスベクターです。 このベクターは、アデノ随伴ウイルス由来のタンパク質キャプシドにキャプシド化された DNA ベクターゲノムで構成されています。 発現カセットには、第 IX 因子をコードする DNA が含まれています。
実験的：FLT180a、1.3x10e^12 vg/kg 点滴用溶液
1.3 x 10e^12 vg/kgの用量で遺伝子治療ベクターを投与されている参加者
生物学的：FLT180a
FLT180a は、複製能力のないアデノ随伴ウイルスベクターです。 このベクターは、アデノ随伴ウイルス由来のタンパク質キャプシドにキャプシド化された DNA ベクターゲノムで構成されています。 発現カセットには、第 IX 因子をコードする DNA が含まれています。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
治療に伴う有害事象（TEAE）の頻度と重症度（安全性）
時間枠：0日目（FLT180aの初回投与）から注入後26週まで（最大26週）
有害事象共通用語基準 (CTCAE) v5.0 に従って AE の報告によって評価される安全性
0日目（FLT180aの初回投与）から注入後26週まで（最大26週）
FIX アクティビティ応答の参加者数
時間枠：スクリーニングから注入後26週まで（最大38週）
最終用量 (1.3 x 10e^12 vg/kg) で臨床 FIX 反応を達成した参加者の割合、および 26 週目に正常化された FIX 反応を達成した患者の割合。 臨床 FIX 応答は、5% から 150% の FIX 活性を達成することとして定義されます。 正規化された FIX 応答は、正常範囲 (50 ～ 150%) で FIX 活性を達成することとして定義されます。
スクリーニングから注入後26週まで（最大38週）

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
ベースラインからの変化または定期的な安全性評価からの異常所見のある参加者の数
時間枠：スクリーニングから注入後26週まで（最大38週）
実験室評価、心電図、身体検査および肝臓超音波を含む定期的な安全性評価からの異常またはベースライン所見からの変化の報告によって評価される安全性。
スクリーニングから注入後26週まで（最大38週）
FIX コンセントレートの使用
時間枠：ベースラインおよび投与後（注入後15日目から26週目/研究終了まで）
FIX 濃縮物消費量のベースラインからの変化。
ベースラインおよび投与後（注入後15日目から26週目/研究終了まで）
出血頻度
時間枠：ベースラインおよび投与後 (15 日目から 26 週目/EOS)
年間出血率 (ABR) のベースラインからの変化
ベースラインおよび投与後 (15 日目から 26 週目/EOS)
免疫応答 - 阻害剤の開発
時間枠：1 週目、2 週目、3 週目、6 週目、9 週目、12 週目、16 週目、20 週目、26 週目/EOS 注入後
ヒトＦＩＸ導入遺伝子産物に対する免疫応答（すなわち、阻害剤と呼ばれるＦＩＸ中和抗体の発生）は、阻害剤のレベルの測定によって評価される。
1 週目、2 週目、3 週目、6 週目、9 週目、12 週目、16 週目、20 週目、26 週目/EOS 注入後
定量化できないベクターゲノムまでの時間として評価されるウイルス排出
時間枠：スクリーニングから時間まで、すべてのマトリックスのベクターゲノムの定量化できない結果まで、最大で平均 5.14 週間
ベクターゲノムのクリアランスを評価するために、血清および身体分泌物が収集されます
スクリーニングから時間まで、すべてのマトリックスのベクターゲノムの定量化できない結果まで、最大で平均 5.14 週間
内因性 FIX 生産
時間枠：スクリーニングから注入後26週まで
予定された各来院時に、通常の 5%、15%、30%、40%、50%、70%、および 150% 以上の FIX 活性を達成する患者の割合を、用量および全体で要約します。
スクリーニングから注入後26週まで
正常値に対するパーセンテージとしての FIX アクティビティのベースラインからの変化
時間枠：第26週/EOS
26 週目/EOS における FIX 生産量 (% FIX 活動) のベースラインからの絶対変化が要約されます。
第26週/EOS

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University College, London

捜査官

  • 主任研究者：Pratima Chowdary、University College London / Royal Free London NHS Foundation Trust

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年12月5日

一次修了 (実際)

2020年10月20日

研究の完了 (実際)

2020年10月20日

試験登録日

最初に提出

2017年9月13日

QC基準を満たした最初の提出物

2017年12月5日

最初の投稿 (実際)

2017年12月12日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2022年12月2日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2022年11月8日

最終確認日

2022年11月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • UCL/15/0552

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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