Badanie terapii genowej czynnika IX (FIX-GT) (FIX-GT)

Było to otwarte, wieloośrodkowe badanie I/II fazy I/II, z rosnącą pojedynczą dawką, dotyczące bezpieczeństwa FLT180a u pacjentów z ciężkim (aktywność FIX <1%) lub umiarkowanie ciężkim (aktywność FIX 1% do 2% z fenotypem ciężkiego krwawienia) HB. Planowano włączenie do 24 pacjentów; badanie zostało jednak zakończone przedwcześnie (20 października 2020 r.) po włączeniu 10 pacjentów z powodu zmian w planie rozwoju klinicznego i trudności w rekrutacji w związku z pandemią COVID-19.

Pacjenci, którzy wyrazili zgodę na udział i którzy posiadali historyczne dane dotyczące krwawień i zużycia FIX udokumentowane z dokumentacji medycznej z ostatnich 3 lat, zostali przebadani pod kątem zakwalifikowania się do tego badania. W okresie badań przesiewowych pacjenci wypełniali dzienniczek, aby prospektywnie rejestrować trwające krwawienia i zużycie FIX. Pacjenci byli monitorowani poprzez kompleksowy harmonogram ocen bezpieczeństwa podczas wizyt ambulatoryjnych przez 26 tygodni.

Po zakończeniu badania pacjenci mają być obserwowani przez 15 lat zgodnie z odrębnym długoterminowym protokołem obserwacji.

Pacjenci, którzy wyrazili zgodę na udział w tym badaniu, zostali poddani ocenie przesiewowej do 52 tygodni przed Dniem 0 badania (wlew FLT180a). Ze względu na ryzyko krwawienia w tej populacji pacjentów nie było nakazu wypłukiwania ze schematu leczenia koncentratem FIX. Badacz miał wykazać, na podstawie dokumentacji medycznej pacjenta, udokumentowany poziom aktywności FIX <1% dla pacjentów z ciężkimi objawami lub <2% dla pacjentów z umiarkowanie ciężkimi objawami. Jeśli (według uznania badacza) wypłukanie koncentratu FIX zostało przeprowadzone w okresie przesiewowym, wymagane było wypłukanie przez co najmniej 5 dni.

Pacjenci kwalifikujący się do leczenia zgłosili się do ośrodka badawczego w dniu poprzedzającym otrzymanie infuzji terapii genowej (Dzień 1). W dniu 0 FLT180a podano w postaci pojedynczej dawki, powolnego wlewu dożylnego (IV) do żyły obwodowej. Pacjent pozostawał w ośrodku badawczym przez ≥12 godzin i do momentu uznania przez badacza za zdolnego do wypisu. Pierwszych 2 pacjentów leczonych każdym poziomem dawki pozostawało w ośrodku badawczym przez 24 godziny po infuzji przed wypisem.

Pacjenci, którzy otrzymywali profilaktyczną terapię koncentratami FIX, stosowali swój zwykły schemat dawkowania i byli ściśle monitorowani pod kątem poziomów aktywności FIX po badaniu przesiewowym i podaniu FLT180a. Jeśli osiągnięto poziom aktywności FIX ≥3%, profilaktykę wstrzymano do czasu powtórnej analizy w ciągu 72 godzin. Jeśli poziom aktywności FIX wynosił w tym czasie ≥3%, profilaktykę przerywano z kontynuacją/regularną oceną aktywności FIX i występowaniem samoistnych krwawień.

Pacjenci byli zobowiązani do poddania się ocenom badań w odstępach czasu w ciągu 26-tygodniowego okresu po leczeniu. Oceny te odbywały się albo w miejscu infuzji w ramach badania, albo w normalnym ośrodku leczenia hemofilii. Aby monitorować uwalnianie sekwencji genomu wektora (vg), pacjenci musieli dostarczać próbki osocza, śliny, moczu, kału i nasienia, aż wyniki 3 kolejnych próbek były jasne.

Było to pierwsze badanie na ludziach; dlatego wdrożono projekt dawki rosnącej, aby umożliwić ocenę dawki w sposób stopniowy. Trzy kohorty dawkowe wektora (niska, pośrednia i wysoka) badano w eskalacji dawki. Dwóch pacjentów zbadano na każdym poziomie dawki z dodatkowym pacjentem dodanym w przypadku toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) (projekt 2 + 1). Eskalacja dawki następowała pod warunkiem, że w dowolnej grupie dawek nie było więcej niż 1 DLT i jeśli wynikająca z tego aktywność FIX nie osiągnęła poziomu docelowego. Zmniejszenie poziomu dawki w kohorcie następowało, gdy aktywność FIX przekraczała określone poziomy, aby zmniejszyć ryzyko przekroczenia normalnego zakresu fizjologicznego. Zmniejszenie dawki nastąpiło, gdy schemat 2 + 1 został zastosowany przy tym nowym poziomie dawki w kohorcie. Według uznania sponsora, po zasięgnięciu opinii grupy zarządzającej badaniem (TMG) i niezależnego komitetu monitorującego dane (DMC), do każdej kohorty mieli zostać dodani dodatkowi pacjenci, aby zapewnić odpowiednią charakterystykę bezpieczeństwa lub odpowiedzi FIX przed zwiększeniem/zmniejszeniem dawki . Sponsor, TMG i DMC planowali wybrać poziom dawki końcowej w oparciu o poziomy aktywności FIX pacjenta w celu zapewnienia, że ​​większość pacjentów osiągnęła poziom aktywności FIX w normalnych granicach i przy braku DLT; poziom dawki końcowej planowano rozszerzyć do 14 pacjentów, ale nigdy go nie osiągnięto. Ten projekt zminimalizował liczbę pacjentów, którzy musieliby otrzymywać dawki na poziomach suboptymalnych, jednocześnie umożliwiając ocenę bezpieczeństwa z opcją rozszerzenia grupy na obserwację DLT. Zaobserwowano wydłużoną 6-tygodniową przerwę między pierwszym a drugim pacjentem w badaniu, aby monitorować wszelkie nieoczekiwane, opóźnione zdarzenia niepożądane (AE). Następnie, gdy eskalacja dawki była w toku, w badaniu wyznaczono minimalną 4-tygodniową przerwę między pacjentami, w czasie której oceniano skuteczność i bezpieczeństwo przed podjęciem decyzji o podaniu dawki kolejnemu pacjentowi.

Głównym ryzykiem w tym badaniu był zależny od dawki, bezobjawowy wzrost poziomu aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy związany ze spadkiem poziomów FIX, co sugeruje utratę transdukowanych hepatocytów. W tym badaniu wszyscy pacjenci otrzymali zestaw leków immunosupresyjnych (tylko prednizolon) do zabrania do domu pod kierunkiem badacza, co umożliwiło szybką interwencję w przypadku zaobserwowania podwyższenia aktywności aminotransferaz. Ponadto w przewidywanym krytycznym okresie wszyscy pacjenci mieli otrzymać kurs leków immunosupresyjnych (prednizolon, metyloprednizolon i takrolimus) począwszy od wizyty w 3. lub 4. tygodniu zgodnie z odpowiednią wersją protokołu, która była wówczas aktywna.

Główny punkt końcowy skuteczności oparto na analizie odsetka pacjentów, u których uzyskano kliniczną lub znormalizowaną odpowiedź FIX po 26 tygodniach. Kliniczną odpowiedź FIX zdefiniowano jako osiągnięcie aktywności FIX od 5% do 150% normy. Pięć procent wybrano jako próg klinicznej odpowiedzi FIX, ponieważ wcześniej wykazano, że stosowanie terapii genowej u pacjentów z HB w celu zwiększenia aktywności FIX z <1% do 5% prowadzi do wysoce klinicznie istotnej poprawy rocznych wskaźników krwawień (ABR ) i egzogennej konsumpcji czynników. Znormalizowaną odpowiedź FIX zdefiniowano jako osiągnięcie poziomu aktywności FIX w normalnym zakresie (50% do 150%). Normalny zakres został wybrany jako poziom progowy dla znormalizowanej odpowiedzi FIX, ponieważ oczekiwano, że osiągnięcie tego poziomu zmieni fenotyp pacjenta z ciężkiego na początku badania na normalny, w którym to momencie nie oczekuje się, że pacjenci doświadczą samoistnych krwawień.

Wybór 26-tygodniowego punktu końcowego oparto na wcześniejszych doświadczeniach z terapią genową wirusa związanego z adenowirusem (AAV) w przypadku HB, w której pacjenci osiągali poziomy FIX w stanie stacjonarnym do 16 tygodni po terapii genowej. Na tej podstawie przewidywano, że aktywność FIX pacjentów osiągnie stabilny poziom po 26 tygodniach, a zatem był to odpowiedni moment do pomiaru aktywności.