Eine Faktor-IX-Gentherapiestudie (FIX-GT) (FIX-GT)

Dies war eine offene, multizentrische Sicherheitsstudie der Phase I/II mit aufsteigender Einzeldosis zu FLT180a bei Patienten mit schwerer (FIX-Aktivität < 1 %) oder mittelschwerer (FIX-Aktivität 1 % bis 2 % mit schwerem Blutungsphänotyp) HB. Bis zu 24 Patienten sollten aufgenommen werden; Die Studie wurde jedoch vorzeitig (am 20. Oktober 2020) beendet, nachdem 10 Patienten aufgrund von Änderungen des klinischen Entwicklungsplans und Rekrutierungsschwierigkeiten aufgrund der COVID-19-Pandemie aufgenommen worden waren.

Patienten, die der Teilnahme zugestimmt hatten und über historische Daten zu Blutungen und FIX-Verbrauch verfügten, die aus den Krankenakten der letzten 3 Jahre dokumentiert waren, wurden auf Eignung für diese Studie untersucht. Während des Screeningzeitraums führten die Patienten ein Tagebuch, um prospektiv laufende Blutungsereignisse und den FIX-Verbrauch aufzuzeichnen. Die Patienten wurden 26 Wochen lang durch einen umfassenden Plan von Sicherheitsbewertungen bei ambulanten Besuchen überwacht.

Nach Abschluss der Studie sollen die Patienten 15 Jahre lang im Rahmen eines separaten Langzeit-Follow-up-Protokolls nachbeobachtet werden.

Patienten, die der Teilnahme an dieser Studie zugestimmt haben, wurden bis zu 52 Wochen vor Studientag 0 (FLT180a-Infusion) einem Screening unterzogen. Aufgrund des Blutungsrisikos bei dieser Patientenpopulation war eine Auswaschung aus dem FIX-Konzentrat-Regime des Patienten nicht vorgeschrieben. Der Prüfarzt musste aus den Krankenakten des Patienten ein dokumentiertes FIX-Aktivitätsniveau von < 1 % für schwere Patienten oder < 2 % für mittelschwere Patienten nachweisen. Wenn (nach Ermessen des Prüfarztes) während des Untersuchungszeitraums ein FIX-Konzentrat-Washout durchgeführt wurde, war ein Washout von mindestens 5 Tagen erforderlich.

Für die Behandlung in Frage kommende Patienten meldeten sich am Tag vor Erhalt der Gentherapie-Infusion (Tag 1) im Studienzentrum. An Tag 0 wurde FLT180a als langsame intravenöse (IV) Einzeldosis-Infusion in eine periphere Vene verabreicht. Der Patient blieb ≥ 12 Stunden im Studienzentrum und bis der Prüfarzt den Patienten für entlassensfähig hielt. Die ersten 2 Patienten, die mit jeder Dosisstufe behandelt wurden, blieben 24 Stunden nach der Infusion im Studienzentrum, bevor sie entlassen wurden.

Patienten, die eine prophylaktische Therapie mit FIX-Konzentraten erhielten, behielten ihr übliches Dosierungsschema bei und wurden nach dem Screening und der Verabreichung von FLT180a engmaschig auf FIX-Aktivitätsniveaus überwacht. Wenn FIX-Aktivitätsniveaus von ≥ 3 % erreicht wurden, wurde die Prophylaxe bis zu einer Wiederholungsanalyse innerhalb eines Zeitraums von 72 Stunden ausgesetzt. Wenn die FIX-Aktivitätsspiegel zu diesem Zeitpunkt ≥ 3 % waren, wurde die Prophylaxe mit fortgesetzter/regelmäßiger Beurteilung der FIX-Aktivitätsspiegel und dem Auftreten spontaner Blutungen beendet.

Die Patienten mussten sich während der 26-wöchigen Nachbehandlungsphase in regelmäßigen Abständen Studienauswertungen unterziehen. Diese Bewertungen fanden entweder am Infusionsort der Studie oder in ihrem normalen Hämophilie-Behandlungszentrum statt. Um die Ausscheidung von Vektorgenomsequenzen (vg) zu überwachen, mussten die Patienten Plasma-, Speichel-, Urin-, Stuhl- und Samenproben abgeben, bis die Ergebnisse von 3 aufeinanderfolgenden Proben eindeutig waren.

Dies war eine erste Studie am Menschen; Daher wurde ein Design mit aufsteigender Dosis implementiert, um eine schrittweise Dosisbewertung zu ermöglichen. Drei Dosiskohorten des Vektors (niedrig, mittel und hoch) wurden bei der Dosiseskalation getestet. Bei jeder Dosisstufe wurden zwei Patienten getestet, wobei im Fall einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) ein zusätzlicher Patient hinzugefügt wurde (2 + 1-Design). Eine Dosiseskalation erfolgte, sofern in keiner Dosiskohorte mehr als 1 DLT vorhanden war und die resultierende FIX-Aktivität das Zielniveau nicht erreichte. Eine Reduzierung der Dosismenge innerhalb einer Kohorte erfolgte, wenn die FIX-Aktivität definierte Werte überschritt, um das Risiko einer Überschreitung des normalen physiologischen Bereichs zu verringern. Eine Dosisreduktion trat auf, wenn das 2 + 1-Design bei dieser neuen Dosisstufe innerhalb der Kohorte angewendet wurde. Nach dem Ermessen des Sponsors und nach Beratung durch die Studienmanagementgruppe (TMG) und das unabhängige Datenüberwachungskomitee (DMC) sollten zusätzliche Patienten zu jeder Kohorte hinzugefügt werden, um eine angemessene Charakterisierung entweder der Sicherheit oder des FIX-Ansprechens vor einer Dosiseskalation/-reduzierung sicherzustellen . Der Sponsor, TMG und DMC planten, die Enddosis auf der Grundlage der FIX-Aktivitätsniveaus der Patienten auszuwählen, um sicherzustellen, dass die meisten Patienten ein FIX-Aktivitätsniveau innerhalb normaler Grenzen und ohne DLTs erreichen; Die Enddosis sollte auf 14 Patienten ausgeweitet werden, wurde jedoch nie erreicht. Dieses Design minimierte die Anzahl der Patienten, denen suboptimale Dosen verabreicht werden müssten, und ermöglichte gleichzeitig eine Bewertung der Sicherheit mit der Option, eine Gruppe zur Beobachtung von DLTs zu erweitern. Zwischen dem ersten und dem zweiten Patienten in der Studie wurde ein verlängertes 6-Wochen-Intervall eingehalten, um auf unerwartete, verzögerte unerwünschte Ereignisse (AEs) zu achten. Anschließend wurde bei laufender Dosiseskalation in der Studie ein Intervall von mindestens 4 Wochen zwischen den Patienten vorgeschrieben, in dem Wirksamkeit und Sicherheit überprüft wurden, bevor eine Entscheidung über die Dosis beim nächsten Patienten getroffen wurde.

Das Hauptrisiko in dieser Studie war ein dosisabhängiger, asymptomatischer Anstieg des Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegels in Verbindung mit einem Rückgang der FIX-Spiegel, was auf einen Verlust transduzierter Hepatozyten hindeutet. In dieser Studie erhielten alle Patienten eine Packung mit Immunsuppressiva (nur Prednisolon) zum Mitnehmen, die unter der Leitung des Prüfarztes eingenommen werden sollte, was ein schnelles Eingreifen ermöglichte, wenn Transaminasenerhöhungen beobachtet wurden. Darüber hinaus sollten alle Patienten während des erwarteten kritischen Zeitraums eine Reihe von Immunsuppressiva (Prednisolon, Methylprednisolon und Tacrolimus) erhalten, beginnend mit dem Besuch in Woche 3 oder in Woche 4 in Übereinstimmung mit der entsprechenden Protokollversion, die zu diesem Zeitpunkt aktiv war.

Der Hauptwirksamkeitsendpunkt basierte auf einer Analyse des Anteils der Patienten, die nach 26 Wochen ein klinisches oder normalisiertes FIX-Ansprechen erreichten. Eine klinische FIX-Reaktion wurde definiert als das Erreichen einer FIX-Aktivität von 5 % bis 150 % des Normalwertes. Fünf Prozent waren als Schwellenwert für ein klinisches FIX-Ansprechen ausgewählt worden, da zuvor gezeigt worden war, dass die Verwendung einer Gentherapie bei Patienten mit HB zur Erhöhung der FIX-Aktivität von < 1 % auf 5 % zu einer klinisch hochgradig signifikanten Verbesserung der annualisierten Blutungsrate (ABR ) und exogenem Faktorverbrauch. Eine normalisierte FIX-Reaktion wurde definiert als das Erreichen eines FIX-Aktivitätsniveaus im normalen Bereich (50 % bis 150 %). Der normale Bereich war als Schwellenwert für eine normalisierte FIX-Reaktion ausgewählt worden, da davon ausgegangen wurde, dass das Erreichen dieses Wertes den Phänotyp des Patienten von schwer zu Studienbeginn auf normal verändern würde, wobei zu diesem Zeitpunkt keine spontanen Blutungen bei den Patienten zu erwarten wären.

Die Wahl eines 26-wöchigen Endpunkts basierte auf früheren Erfahrungen mit der Adeno-assoziierten Virus (AAV)-Gentherapie für HB, bei der die Patienten 16 Wochen nach der Gentherapie Steady-State-FIX-Spiegel erreichten. Auf dieser Grundlage wurde erwartet, dass die FIX-Aktivität der Patienten nach 26 Wochen ein stabiles Niveau erreichen würde, daher war dies ein geeigneter Zeitpunkt, um die Aktivität zu messen.