Исследование генной терапии фактора IX (FIX-GT) (FIX-GT)

Это было открытое многоцентровое исследование безопасности FLT180a фазы I/II с восходящей однократной дозой у пациентов с тяжелой (активность FIX <1%) или средней тяжести (активность FIX от 1% до 2% с тяжелым фенотипом кровотечения) ХБ. Планировалось включить до 24 пациентов; однако исследование было прекращено досрочно (20 октября 2020 г.) после того, как было включено 10 пациентов из-за изменений в плане клинической разработки и трудностей с набором в связи с пандемией COVID-19.

Пациенты, которые дали согласие на участие и имели исторические данные о кровотечениях и потреблении FIX, документированные из медицинских записей за предыдущие 3 года, были проверены на соответствие требованиям для участия в этом исследовании. В течение периода скрининга пациенты заполняли дневник для проспективной записи продолжающихся кровотечений и потребления FIX. Пациенты находились под наблюдением по комплексному графику оценки безопасности при амбулаторных визитах в течение 26 недель.

По завершении исследования пациенты должны наблюдаться в течение 15 лет в соответствии с отдельным протоколом долгосрочного наблюдения.

Пациенты, давшие согласие на участие в этом исследовании, прошли скрининговые оценки за 52 недели до дня 0 исследования (инфузия FLT180a). Из-за риска кровотечения у этой популяции пациентов отмена схемы лечения концентратом FIX не была обязательной. Исследователь должен был продемонстрировать из медицинской карты пациента документально подтвержденный уровень активности FIX <1% для тяжелых пациентов или <2% для пациентов со средней степенью тяжести. Если (по усмотрению исследователя) вымывание концентрата FIX производилось в течение периода скрининга, требовалось как минимум 5-дневное вымывание.

Пациенты, подходящие для лечения, явились в исследовательский центр за день до получения инфузии генной терапии (день 1). В день 0 FLT180a вводили в виде разовой дозы медленной внутривенной (в/в) инфузией в периферическую вену. Пациент оставался в исследовательском центре в течение ≥12 часов и до тех пор, пока исследователь не счел пациента пригодным для выписки. Первые 2 пациента, которых лечили на каждом уровне дозы, оставались в исследовательском центре в течение 24 часов после инфузии перед выпиской.

Пациенты, получавшие профилактическую терапию концентратами FIX, продолжали принимать их по обычному графику дозирования, и после скрининга и введения FLT180a их уровни активности FIX тщательно контролировались. При достижении уровня активности FIX ≥3% профилактику проводили до повторного анализа в течение 72 часов. Если уровни активности FIX на тот момент были ≥3%, то профилактику прекращали с продолжением/регулярной оценкой уровней активности FIX и возникновением спонтанных кровотечений.

Пациенты должны были проходить оценку исследования с интервалами в течение 26-недельного периода после лечения. Эти оценки проводились либо в исследовательском центре инфузии, либо в центре лечения обычной гемофилии. Для мониторинга выделения последовательностей векторного генома (vg) пациенты должны были сдавать образцы плазмы, слюны, мочи, стула и спермы до тех пор, пока результаты трех последовательных образцов не станут ясными.

Это было первое исследование на людях; поэтому был реализован план с возрастающей дозой, чтобы обеспечить пошаговую оценку дозы. Три когорты доз вектора (низкая, средняя и высокая) были протестированы при повышении дозы. Два пациента были протестированы при каждом уровне дозы с дополнительным пациентом, добавленным в случае токсичности, ограничивающей дозу (DLT) (схема 2 + 1). Повышение дозы происходило при условии, что в любой когорте дозы было не более 1 DLT и если результирующая активность FIX не достигала целевого уровня. Снижение уровня дозы в когорте происходило, если активность FIX превышала определенные уровни, чтобы снизить риск превышения нормального физиологического диапазона. Снижение дозы произошло, когда схема 2 + 1 была применена к этому новому уровню дозы в когорте. По усмотрению Спонсора после рекомендаций группы управления исследованием (TMG) и независимого комитета по мониторингу данных (DMC) в любую когорту должны были быть добавлены дополнительные пациенты, чтобы обеспечить адекватную характеристику либо безопасности, либо ответа на FIX перед повышением/снижением дозы. . Спонсор, TMG и DMC планировали выбрать предельную дозу на основе уровней активности FIX у пациентов с целью обеспечения того, чтобы большинство пациентов достигли уровня активности FIX в пределах нормы и при отсутствии DLT; уровень конечной дозы планировалось расширить до 14 пациентов, но так и не был достигнут. Этот дизайн сводил к минимуму количество пациентов, которым необходимо было бы вводить субоптимальные дозы, и в то же время позволял оценивать безопасность с возможностью расширения группы при наблюдении за DLT. Между первым и вторым пациентом в исследовании наблюдался расширенный 6-недельный интервал для мониторинга любых непредвиденных, отсроченных нежелательных явлений (НЯ). Впоследствии, когда продолжалась эскалация дозы, исследование требовало минимального 4-недельного интервала между пациентами, в течение которого оценивалась эффективность и безопасность перед принятием решения о дозировании следующего пациента.

Основным риском в этом исследовании было дозозависимое бессимптомное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, связанное со снижением уровня FIX, что предполагает потерю трансдуцированных гепатоцитов. В этом исследовании всем пациентам давали домашнюю упаковку иммунодепрессантов (только преднизолон) для приема под руководством исследователя, что позволяло быстро вмешаться, если наблюдалось повышение уровня трансаминаз. Кроме того, в течение ожидаемого критического периода все пациенты должны были получить курс иммунодепрессантов (преднизолон, метилпреднизолон и такролимус), начиная с визита на 3-й или 4-й неделе в соответствии с соответствующей версией протокола, действовавшей на тот момент.

Основная конечная точка эффективности была основана на анализе доли пациентов, достигших клинического или нормализованного ответа FIX через 26 недель. Клинический ответ FIX определяли как достижение активности FIX от 5% до 150% от нормы. Пять процентов были выбраны в качестве порога для клинического ответа на FIX, поскольку ранее было показано, что использование генной терапии у пациентов с ГБ для повышения активности FIX с <1% до 5% приводит к клинически значимому улучшению годовой частоты кровотечений (ABR). ) и потребление экзогенных факторов. Нормализованный ответ FIX определяли как достижение уровня активности FIX в нормальном диапазоне (от 50% до 150%). Нормальный диапазон был выбран в качестве порогового уровня для нормализованного ответа FIX, поскольку ожидалось, что достижение этого уровня изменит фенотип пациента с тяжелого в начале исследования на нормальный, при котором у пациентов не ожидается спонтанных кровотечений.

Выбор 26-недельной конечной точки был основан на предыдущем опыте генной терапии аденоассоциированного вируса (AAV) для HB, в которой пациенты достигли устойчивых уровней FIX через 16 недель после генной терапии. Исходя из этого, предполагалось, что активность FIX пациентов достигнет стабильного уровня к 26 неделе, таким образом, это была подходящая точка для измерения активности.