Étude évaluant l'innocuité et l'efficacité de JCARH125 chez des sujets atteints de myélome multiple en rechute et/ou réfractaire (EVOLVE)

Expérimental: JCARH125

Les sujets recevront une cure de chimiothérapie lymphodéplétive avec fludarabine et cyclophosphamide suivie d'une dose unique de JCARH125

Biologique: JCARH125

Les participants subiront une leucaphérèse pour isoler les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) pour la production de JCARH125. Pendant la production de JCARH125, les participants peuvent recevoir une chimiothérapie de transition pour le contrôle de la maladie. Après la génération réussie du produit JCARH125, les participants recevront un cours de chimiothérapie lymphodéplétive suivi d'une dose de JCARH125 administrée par voie intraveineuse (IV).

Expérimental: JCARH125 + anakinra

Les sujets recevront un cours de chimiothérapie lymphodéplétive avec de la fludarabine et du cyclophosphamide suivi d'un traitement prophylactique avec de l'anakinra et une dose unique de JCARH125

Biologique: JCARH125 + anakinra

Les participants subiront une leucaphérèse pour isoler les PBMC pour la production de JCARH125. Pendant la production de JCARH125, les participants peuvent recevoir une chimiothérapie de transition pour le contrôle de la maladie. Après une génération réussie du produit JCARH125, les participants recevront un cours de chimiothérapie lymphodéplétive suivi de deux doses d'anakinra administrées par voie sous-cutanée et d'une dose de JCARH125 administrée par voie IV. Les sujets reçoivent de l'anakinra pendant 5 jours consécutifs après la perfusion de JCARH125.

Nombre de participants présentant une toxicité limitant la dose (DLT) en phase 1

Le DLT est défini comme des événements indésirables (EI) survenant dans les 21 jours suivant la perfusion de JCARH125 et répondant à l'un des critères suivants :

• Réactions allergiques de grade ≥ 3 survenues pendant le traitement et liées au JCARH125 ;
• Convulsions de grade 3 survenant pendant le traitement, quelle que soit leur attribution, qui ne se résolvent pas à un grade ≤ 2 dans les 3 jours chez les participants qui ne présentent aucun signe d'atteinte du système nerveux central (SNC) du myélome multiple ou d'une autre pathologie du SNC ;
• Toxicité auto-immune apparue pendant le traitement Grade ≥3, quelle que soit l'attribution (à l'exclusion de l'aplasie des cellules B) ;
• CRS de grade 3 apparu pendant le traitement qui ne se résout pas à un grade ≤ 2 dans les 72 heures ;
• Tout autre EI de grade 3 survenu pendant le traitement lié à JCARH125 qui ne se résout pas à un grade ≤ 2 dans les 7 jours ;
• Tout EI de grade 4 survenu pendant le traitement lié à JCARH125 qui ne se résout pas à un grade ≤ 2 dans les 7 jours ;
• Syndrome de libération de cytokines de grade 4 survenu pendant le traitement, quelle que soit sa durée ;
• Toute toxicité de grade 5 survenue pendant le traitement et non due à la tumeur maligne sous-jacente

Nombre de participants présentant des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE) par gravité dans les phases 1 et 1 d'Anakinra

TEAE est défini comme un EI qui commence à tout moment depuis le début de l'administration de JCARH125 jusqu'à 90 jours inclus après la perfusion de JCARH125, classés à l'aide des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du NCI, version 4.03. Tout EI survenant après le début d'un autre traitement anticancéreux ne sera pas considéré comme un EIIT. Grade 3 = Sévère ; Grade 4 = Mettant la vie en danger ; et 5e année = décès.

Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire cliniquement significatives par gravité dans les phases 1 et 1 d'Anakinra

Les anomalies de laboratoire cliniquement significatives sont évaluées par l'investigateur et sont signalées comme événement indésirable survenu pendant le traitement (TEAE). TEAE est défini comme un EI qui commence à tout moment depuis le début de l'administration de JCARH125 jusqu'à 90 jours inclus après la perfusion de JCARH125, classé selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE), version 4.03. Tout EI survenant après le début d’un autre traitement anticancéreux n’est pas considéré comme un EIIT. Grade 3 = Sévère ; Grade 4=Mettre la vie en danger.

Nombre de participants recevant de l'Anakinra prophylactique avec un syndrome de libération de cytokines (SRC) de grade ≥2 en phase 1 et Anakinra de phase 1

Nombre de participants recevant de l'anakinra prophylactique avec un grade ≥ 2 CRS par rapport au nombre de participants traités à la dose recommandée de phase 2 (RP2D) dans la partie d'augmentation de dose de phase 1 de l'essai avec un grade ≥ 2 CRS. Le grade CRS est défini par le symptôme le plus grave (hors fièvre). Niveau 2 = modéré ; Grade 3 = sévère ; Grade 4 = danger de mort

Délai d'apparition du syndrome de libération de cytokines (SRC) de grade ≥ 2 dans les phases 1 et 1 d'Anakinra

Délai avant l'apparition du premier SRC de grade ≥ 2 chez les participants recevant de l'anakinra prophylactique par rapport à l'apparition du SRC de grade ≥ 2 chez les participants traités au(x) RP2D dans la partie d'augmentation de dose de phase 1 de l'essai. Le délai d'apparition est calculé à partir de la dernière perfusion de JCARH125 avant la première apparition d'un CRS de grade >= 2. Le grade CRS est défini par le symptôme le plus grave (hors fièvre). Niveau 2 = modéré ; Grade 3 = sévère ; Grade 4 = danger de mort

Nombre de participants recevant de l'Anakinra prophylactique sans syndrome de libération de cytokines (SRC) survenant les jours 1 à 3 de la phase 1 d'Anakinra

Le nombre de participants recevant de l'anakinra prophylactique sans aucun SRC survenant les jours d'étude 1, 2 ou 3. Le grade du SRC est défini par le symptôme le plus grave (à l'exclusion de la fièvre). Niveau 2 = modéré ; Grade 3 = sévère ; Grade 4 = danger de mort

Taux de réponse global (ORR) en phase 2 et phase 2a

L'ORR est défini comme une réponse complète stricte (sCR), une réponse complète (CR), une très bonne réponse partielle (VGPR) ou une réponse partielle (PR), selon les critères de l'IMWG. Les participants sans aucune évaluation de la réponse à la maladie signalée seront considérés comme des non-répondeurs.

sCR = réponse complète plus rapport normal des chaînes légères libres et absence de cellules clonales dans la biopsie de la moelle osseuse par immunohistochimie ; CR = immunofixation négative du sérum et de l'urine et disparition de tout plasmocytome des tissus mous et < 5 % de plasmocytes dans les aspirations de moelle osseuse. Lorsque la seule méthode pour mesurer la maladie consiste à mesurer les taux sériques de FLC, la CR peut être définie comme un rapport FLC normal de 0,26 à 1,65 ; VGPR = protéine M sérique et urinaire détectable par immunofixation mais pas par électrophorèse ou réduction ≥ 90 % du taux sérique de protéine M plus le taux urinaire de protéine M < 100 mg/24 h ; PR = réduction ≥ 50 % de la protéine M sérique plus réduction de la protéine M urinaire sur 24 heures de ≥ 90 % ou à < 200 mg/24 h

Concentration maximale observée (Cmax)

La Cmax est la concentration maximale de cellules CAR T JCARH125 dans le sang après sa perfusion, déterminée par réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) pour détecter le transgène JCARH125.

Délai jusqu'à la concentration maximale observée (Tmax)

Tmax est le premier jour d'étude où la concentration maximale observée (Cmax) de cellules JCARH125 CAR T dans le sang est atteinte, comme déterminé par réaction quantitative en chaîne par polymérase (qPCR) pour détecter le transgène JCARH125.

Zone sous la courbe de concertation-temps (AUC) du jour 1 au jour 29 [AUC (0-28 jours)]

ASC (0-28) des cellules CAR T JCARH125 dans le sang, déterminée par réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) pour détecter le transgène JCARH125.

Nombre de participants présentant une persistance pharmacocinétique

Persistance pharmacocinétique des cellules CAR T JCARH125 dans le sang, déterminée par réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) au fil du temps pour détecter le transgène JCARH125. La persistance est définie comme un nombre de transgènes supérieur ou égal à la limite inférieure de détection (LLOD).

Taux de réponse global (ORR) dans la phase 1 et la phase 1 d'Anakinra

L'ORR est défini comme une réponse complète stricte (sCR), une réponse complète (CR), une très bonne réponse partielle (VGPR) ou une réponse partielle (PR), selon les critères de l'IMWG. Les participants sans aucune évaluation de la réponse à la maladie signalée seront considérés comme des non-répondeurs.

sCR = réponse complète plus rapport normal des chaînes légères libres et absence de cellules clonales dans la biopsie de la moelle osseuse par immunohistochimie ; CR = immunofixation négative du sérum et de l'urine et disparition de tout plasmocytome des tissus mous et < 5 % de plasmocytes dans les aspirations de moelle osseuse. Lorsque la seule méthode pour mesurer la maladie consiste à mesurer les taux sériques de FLC, la CR peut être définie comme un rapport FLC normal de 0,26 à 1,65 ; VGPR = protéine M sérique et urinaire détectable par immunofixation mais pas par électrophorèse ou réduction ≥ 90 % du taux sérique de protéine M plus le taux urinaire de protéine M < 100 mg/24 h ; PR = réduction ≥ 50 % de la protéine M sérique plus réduction de la protéine M urinaire sur 24 heures de ≥ 90 % ou à < 200 mg/24 h

Taux de réponse complète (CRR)

CRR est défini comme une réponse complète stricte (sCR) ou une réponse complète (CR), selon les critères de l'IMWG. Les participants sans aucune évaluation de la réponse à la maladie signalée seront considérés comme des non-répondeurs.

sCR = réponse complète plus rapport normal des chaînes légères libres et absence de cellules clonales dans la biopsie de la moelle osseuse par immunohistochimie ; CR = immunofixation négative du sérum et de l'urine et disparition de tout plasmocytome des tissus mous et < 5 % de plasmocytes dans les aspirations de moelle osseuse

Durée de réponse (DoR) en phases 2 et 2a

La DoR est définie comme le temps écoulé entre la première réponse (réponse complète stricte (sCR), réponse complète (CR), très bonne réponse partielle (VGPR) ou réponse partielle (PR)) jusqu'à la date antérieure de progression de la maladie ou de décès dû à une maladie. cause.

sCR = réponse complète plus rapport normal des chaînes légères libres et absence de cellules clonales dans la biopsie de la moelle osseuse par immunohistochimie ; CR = immunofixation négative du sérum et de l'urine et disparition de tout plasmocytome des tissus mous et < 5 % de plasmocytes dans les aspirations de moelle osseuse ; VGPR = protéine M sérique et urinaire détectable par immunofixation mais pas par électrophorèse ou réduction ≥ 90 % du taux sérique de protéine M plus le taux urinaire de protéine M < 100 mg/24 h ; PR = réduction ≥ 50 % de la protéine M sérique plus réduction de la protéine M urinaire sur 24 heures de ≥ 90 % ou à < 200 mg/24 h.

La maladie évolutive est définie comme (1) une augmentation ≥ 25 % par rapport à la réponse confirmée la plus basse ; (2) Apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions ; (3) Augmentation ≥ 50 % des plasmocytes circulants.

Durée de réponse complète (DoCR) en phases 2 et 2a

DoCR est défini comme le temps écoulé entre la première réponse (réponse complète stricte (sCR), réponse complète (CR)) jusqu'à la date antérieure de progression de la maladie ou de décès, quelle qu'en soit la cause.

sCR = réponse complète plus rapport normal des chaînes légères libres et absence de cellules clonales dans la biopsie de la moelle osseuse par immunohistochimie ; CR = immunofixation négative du sérum et de l'urine et disparition de tout plasmocytome des tissus mous et < 5 % de plasmocytes dans les aspirations de moelle osseuse.

La maladie évolutive est définie comme (1) une augmentation ≥ 25 % par rapport à la réponse confirmée la plus basse ; (2) Apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions ; (3) Augmentation ≥ 50 % des plasmocytes circulants.

Nombre de participants présentant des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE) par gravité au cours de la phase 2 et de la phase 2a

TEAE est défini comme un EI qui commence à tout moment depuis le début de l'administration de JCARH125 jusqu'à 90 jours inclus après la perfusion de JCARH125, classés à l'aide des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du NCI, version 4.03. Tout EI survenant après le début d'un autre traitement anticancéreux ne sera pas considéré comme un EIIT. Grade 3 = Sévère ; Grade 4 = Mettant la vie en danger ; et 5e année = décès.

Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire cliniquement significatives par gravité en phase 2 et phase 2a

Les anomalies de laboratoire cliniquement significatives sont évaluées par l'investigateur et sont signalées comme événement indésirable survenu pendant le traitement (TEAE). TEAE est défini comme un EI qui commence à tout moment depuis le début de l'administration de JCARH125 jusqu'à 90 jours inclus après la perfusion de JCARH125, classé selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE), version 4.03. Tout EI survenant après le début d’un autre traitement anticancéreux n’est pas considéré comme un EIIT. Grade 3 = Sévère ; Grade 4=Mettre la vie en danger.

Survie globale (SG) en phase 2 et phase 2a

La SG est définie comme le temps écoulé entre la perfusion de JCARH125 et le décès, quelle qu'en soit la cause.

Survie sans progression (SSP) en phase 2 et phase 2a

La SSP est définie comme le temps écoulé entre la perfusion de JCARH125 et la première date de progression de la maladie ou de décès, quelle qu'en soit la cause. La maladie évolutive (MP) est définie comme (1) une augmentation ≥ 25 % par rapport à la réponse confirmée la plus basse dans un ou plusieurs des éléments suivants : augmentation absolue de la protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL ; Augmentation de la protéine M sérique ≥ 1 g/dL, si le composant M le plus bas était ≥ 5 g/dL ; Augmentation absolue de la protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 h ; la différence entre les niveaux de FLC impliqués et non impliqués augmente absoluement > 10 mg/dL ; Pourcentage de plasmocytes de la moelle osseuse, quel que soit l'état de base, augmentation absolue ≥ 10 %. (2) Apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions, augmentation ≥ 50 % par rapport au nadir du SPDd > 1 lésion, ou augmentation ≥ 50 % du diamètre le plus long d'une lésion précédente > 1 cm dans l'axe court. (3) Augmentation ≥ 50 % des plasmocytes circulants (minimum de 200 cellules μL) s'il s'agit de la seule mesure de la maladie.

Délai de réponse (TTR) en phase 2 et phase 2a

Le TTR est défini à partir de la perfusion de JCARH125 jusqu'au premier document de réponse complète stricte (sCR), de réponse complète (CR), de très bonne réponse partielle (VGPR) ou de réponse partielle (PR).

sCR = réponse complète plus rapport normal des chaînes légères libres et absence de cellules clonales dans la biopsie de la moelle osseuse par immunohistochimie ; CR = immunofixation négative du sérum et de l'urine et disparition de tout plasmocytome des tissus mous et < 5 % de plasmocytes dans les aspirations de moelle osseuse ; VGPR = protéine M sérique et urinaire détectable par immunofixation mais pas par électrophorèse ou réduction ≥ 90 % du taux sérique de protéine M plus le taux urinaire de protéine M < 100 mg/24 h ; PR = réduction ≥ 50 % de la protéine M sérique plus réduction de la protéine M urinaire sur 24 heures de ≥ 90 % ou à < 200 mg/24 h.

La maladie évolutive est définie comme (1) une augmentation ≥ 25 % par rapport à la réponse confirmée la plus basse ; (2) Apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions ; (3) Augmentation ≥ 50 % des plasmocytes circulants.

Délai de réponse complète (TTCR) en phase 2 et phase 2a

TTCR est défini à partir de la perfusion de JCARH125 jusqu'au premier document de réponse complète stricte (sCR) ou de réponse complète (CR).

sCR = réponse complète plus rapport normal des chaînes légères libres et absence de cellules clonales dans la biopsie de la moelle osseuse par immunohistochimie ; CR = immunofixation négative du sérum et de l'urine et disparition de tout plasmocytome des tissus mous et < 5 % de plasmocytes dans les aspirations de moelle osseuse.

La maladie évolutive est définie comme (1) une augmentation ≥ 25 % par rapport à la réponse confirmée la plus basse ; (2) Apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions ; (3) Augmentation ≥ 50 % des plasmocytes circulants.

Changement par rapport à la valeur initiale du score total du questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) en phase 2

L'EORTC QLQ-C30 est une échelle de 30 éléments composée à la fois d'échelles multi-éléments et de mesures à un seul élément telles que des échelles fonctionnelles (physique, de rôle, cognitive, émotionnelle et sociale), l'état de santé global, des échelles de symptômes (fatigue, douleur). , nausées/vomissements) et autres (dyspnée, perte d'appétit, insomnie, constipation/diarrhée et difficultés financières). La plupart des questions utilisaient une échelle de 4 points (de 1 « Pas du tout » à 4 « Beaucoup ») ; 2 questions utilisaient une échelle de 7 points (1 « Très mauvais » à 7 « Excellent »). Les scores des sous-échelles sont transformés sur une échelle de 0 à 100, les scores plus élevés sur les échelles fonctionnelles indiquant une meilleure fonction et les scores plus élevés sur les échelles de symptômes indiquant des symptômes plus graves. La ligne de base est définie comme la dernière mesure non manquante avant la perfusion de JCARH125.

Changement par rapport à la valeur initiale du score total du questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (QLQ-MY20) en phase 2

QLQ-MY20 comprend 20 questions réparties sur quatre échelles : symptômes de la maladie, effets secondaires du traitement, perspectives d'avenir et image corporelle. Les questions utilisaient une échelle de 4 points (de 1 « Pas du tout » à 4 « Beaucoup »). Les scores sont moyennés et transformés sur une échelle de 0 à 100 ; un score plus élevé sur l’échelle des symptômes de la maladie = un niveau de symptomatologie plus élevé.

Changement par rapport au score de l'indice de référence (EQ-5D-5L) au cours de la phase 2

EQ-5D-5L est une mesure standardisée de l'état de santé qui comprend un système descriptif et une échelle visuelle analogique (VAS). Le système descriptif comprend des dimensions (mobilité, soins personnels, activités habituelles, douleur/inconfort, anxiété/dépression). Chaque dimension comporte 5 niveaux (pas de problèmes, problèmes légers, problèmes modérés, problèmes graves, problèmes extrêmes). Les réponses sont codées de sorte que « 1 » indique qu'il n'y a aucun problème et « 5 » indique le problème le plus grave. Les réponses pour les dimensions sont combinées dans un nombre à 5 chiffres correspondant aux catégories de réponses pour les dimensions successives à l'aide d'un algorithme de notation. Le système VAS comporte des critères d'évaluation intitulés « la meilleure santé que vous puissiez imaginer » et « la pire santé que vous puissiez imaginer ». L'échelle est numérotée de 0 à 100, 0 correspondant au pire état de santé imaginable et 100 correspondant au meilleur état de santé imaginable. Un score élevé représente un meilleur niveau de qualité de vie

Durée de l'hospitalisation depuis l'administration de JCARH125 en phase 2

Durée totale de tous les séjours en unité de soins intensifs (USI) et hors USI selon l'administration JCARH125. Les patients hospitalisés en soins intensifs et les patients hospitalisés non en soins intensifs ne sont pas exclusifs. La durée totale inclut les participants qui ont eu plusieurs séjours à l'hôpital.

Raisons d'hospitalisation suite à l'administration de JCARH125 en phase 2

Nombre de participants avec des raisons d'hospitalisation dues à l'administration de JCARH125