Studio che valuta la sicurezza e l'efficacia di JCARH125 in soggetti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario (EVOLVE)

Sperimentale: JCARH125

I soggetti riceveranno un ciclo di chemioterapia linfodepletiva con fludarabina e ciclofosfamide seguita da una singola dose di JCARH125

Biologico: JCARH125

I partecipanti saranno sottoposti a leucaferesi per isolare le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) per la produzione di JCARH125. Durante la produzione di JCARH125, i partecipanti possono ricevere una chemioterapia ponte per il controllo della malattia. Dopo aver generato con successo il prodotto JCARH125, i partecipanti riceveranno un ciclo di chemioterapia linfodepletiva seguita da una dose di JCARH125 somministrata per via endovenosa (IV).

Sperimentale: JCARH125 + anakinra

I soggetti riceveranno un ciclo di chemioterapia linfodepletiva con fludarabina e ciclofosfamide seguita da un trattamento profilattico con anakinra e una singola dose di JCARH125

Biologico: JCARH125 + anakinra

I partecipanti saranno sottoposti a leucaferesi per isolare le PBMC per la produzione di JCARH125. Durante la produzione di JCARH125, i partecipanti possono ricevere una chemioterapia ponte per il controllo della malattia. Dopo aver generato con successo il prodotto JCARH125, i partecipanti riceveranno un ciclo di chemioterapia linfodepletiva seguita da due dosi di anakinra somministrate per via sottocutanea e una dose di JCARH125 somministrata per via endovenosa. I soggetti ricevono anakinra per 5 giorni consecutivi dopo l'infusione di JCARH125.

Numero di partecipanti con tossicità dose-limitante (DLT) nella Fase 1

Per DLT si intendono gli eventi avversi (EA) che si verificano entro 21 giorni dall'infusione di JCARH125 e soddisfano uno dei seguenti criteri:

• Reazioni allergiche di grado ≥ 3 emergenti dal trattamento correlate a JCARH125;
• Crisi di grado 3 emergenti dal trattamento, indipendentemente dall'attribuzione, che non si risolvono al grado ≤2 entro 3 giorni nei partecipanti che non hanno evidenza di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da mieloma multiplo o altra patologia del sistema nervoso centrale;
• Tossicità autoimmune emergente dal trattamento Grado ≥ 3, indipendentemente dall'attribuzione (esclusa aplasia delle cellule B);
• CRS di grado 3 emergente dal trattamento che non si risolve al grado ≤2 entro 72 ore;
• Qualsiasi altro evento avverso di grado 3 emergente dal trattamento correlato a JCARH125 che non si risolve al grado ≤2 entro 7 giorni;
• Qualsiasi evento avverso di grado 4 emergente dal trattamento correlato a JCARH125 che non si risolve al grado ≤2 entro 7 giorni;
• Sindrome da rilascio di citochine di grado 4 emergente dal trattamento di qualsiasi durata;
• Qualsiasi tossicità di Grado 5 emergente dal trattamento e non dovuta alla neoplasia sottostante

Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) per gravità nella fase 1 e nella fase 1 Anakinra

Per TEAE si intende un evento avverso che inizia in qualsiasi momento dall'inizio della somministrazione di JCARH125 fino ai 90 giorni successivi all'infusione di JCARH125, classificato utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) dell'NCI, versione 4.03. Qualsiasi evento avverso che si verifica dopo l’inizio di un altro trattamento antitumorale non sarà considerato un TEAE. Grado 3=Grave; Grado 4=In pericolo di vita; e Grado 5=morte.

Numero di partecipanti con anomalie di laboratorio clinicamente significative per gravità nella fase 1 e nella fase 1 Anakinra

Anomalie di laboratorio clinicamente significative vengono valutate dallo sperimentatore e segnalate come evento avverso emergente dal trattamento (TEAE). Il TEAE è definito come un evento avverso che inizia in qualsiasi momento dall'inizio della somministrazione di JCARH125 fino ai 90 giorni successivi all'infusione di JCARH125 classificato in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 4.03. Qualsiasi evento avverso che si verifica dopo l’inizio di un altro trattamento antitumorale non è considerato un TEAE. Grado 3=Grave; Grado 4=In pericolo di vita.

Numero di partecipanti che ricevono Anakinra profilattica con sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado ≥ 2 in Anakinra di fase 1 e di fase 1

Numero di partecipanti trattati con anakinra profilattico con CRS di grado ≥ 2 rispetto al numero di partecipanti trattati alla dose raccomandata di Fase 2 (RP2D) nella parte di incremento della dose di Fase 1 dello studio con CRS di grado ≥ 2. Il grado di CRS è definito dal sintomo più grave (esclusa la febbre). Grado 2=moderato; Grado 3=grave; Grado 4=pericoloso per la vita

Tempo di insorgenza della sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado ≥ 2 nella fase 1 e nella fase 1 di Anakinra

Tempo alla prima insorgenza di CRS di grado ≥ 2 nei partecipanti che ricevevano anakinra profilattica rispetto all’insorgenza di CRS di grado ≥ 2 nei partecipanti trattati con RP2D nella parte di incremento della dose di Fase 1 dello studio. Il tempo di insorgenza è calcolato dall'ultima infusione di JCARH125 prima della prima insorgenza di CRS di Grado >= 2. Il grado di CRS è definito dal sintomo più grave (esclusa la febbre). Grado 2=moderato; Grado 3=grave; Grado 4=pericoloso per la vita

Numero di partecipanti che ricevono Anakinra profilattica senza sindrome da rilascio di citochine (CRS) che si verifica nei giorni 1-3 nella fase 1 di Anakinra

Il numero di partecipanti che hanno ricevuto anakinra profilattica senza che si verificasse una CRS nei giorni 1, 2 o 3 dello studio. Il grado di CRS è definito dal sintomo più grave (esclusa la febbre). Grado 2=moderato; Grado 3=grave; Grado 4=pericoloso per la vita

Tasso di risposta globale (ORR) nella Fase 2 e nella Fase 2a

L'ORR è definito come risposta completa stringente (sCR), risposta completa (CR), risposta parziale molto buona (VGPR) o risposta parziale (PR), secondo i criteri IMWG. I partecipanti senza alcuna valutazione della risposta alla malattia segnalata saranno considerati non-responder.

sCR = risposta completa più rapporto normale delle catene leggere libere e assenza di cellule clonali nella biopsia del midollo osseo mediante immunoistochimica; CR = immunofissazione negativa del siero e delle urine e scomparsa di eventuali plasmocitomi dei tessuti molli e < 5% di plasmacellule negli aspirati di midollo osseo. Quando l'unico metodo per misurare la malattia è mediante i livelli sierici di FLC, la CR può essere definita come un rapporto FLC normale compreso tra 0,26 e 1,65; VGPR = proteina M nel siero e nelle urine rilevabile mediante immunofissazione ma non mediante elettroforesi o riduzione ≥ 90% del livello di proteina M nel siero più livello di proteina M nelle urine < 100 mg/24 h; PR=riduzione ≥ 50% della proteina M sierica più riduzione della proteina M urinaria nelle 24 ore di ≥ 90% o fino a < 200 mg/24 h

Concentrazione massima osservata (Cmax)

Cmax è la concentrazione massima di cellule T CAR JCARH125 nel sangue dopo la sua infusione, come determinato mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR) per rilevare il transgene JCARH125.

Tempo alla concentrazione massima osservata (Tmax)

Tmax è il primo giorno di studio in cui viene raggiunta la concentrazione massima osservata (Cmax) di cellule T CAR JCARH125 nel sangue, come determinato mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR) per rilevare il transgene JCARH125.

Area sotto la curva del tempo di concertazione (AUC) dal giorno 1 al giorno 29 [AUC (0-28 giorni)]

AUC (0-28) delle cellule T CAR JCARH125 nel sangue determinata mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR) per rilevare il transgene JCARH125.

Numero di partecipanti con persistenza farmacocinetica

Persistenza farmacocinetica delle cellule T CAR JCARH125 nel sangue determinata mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR) nel tempo per rilevare il transgene JCARH125. La persistenza è definita come una conta del transgene maggiore o uguale al limite inferiore di rilevamento (LLOD).

Tasso di risposta globale (ORR) nella fase 1 e nella fase 1 di Anakinra

L'ORR è definito come risposta completa stringente (sCR), risposta completa (CR), risposta parziale molto buona (VGPR) o risposta parziale (PR), secondo i criteri IMWG. I partecipanti senza alcuna valutazione della risposta alla malattia segnalata saranno considerati non-responder.

sCR = risposta completa più rapporto normale delle catene leggere libere e assenza di cellule clonali nella biopsia del midollo osseo mediante immunoistochimica; CR = immunofissazione negativa del siero e delle urine e scomparsa di eventuali plasmocitomi dei tessuti molli e < 5% di plasmacellule negli aspirati di midollo osseo. Quando l'unico metodo per misurare la malattia è mediante i livelli sierici di FLC, la CR può essere definita come un rapporto FLC normale compreso tra 0,26 e 1,65; VGPR = proteina M nel siero e nelle urine rilevabile mediante immunofissazione ma non mediante elettroforesi o riduzione ≥ 90% del livello di proteina M nel siero più livello di proteina M nelle urine < 100 mg/24 h; PR=riduzione ≥ 50% della proteina M sierica più riduzione della proteina M urinaria nelle 24 ore di ≥ 90% o fino a < 200 mg/24 h

Tasso di risposta completa (CRR)

La CRR è definita come risposta completa stringente (sCR) o risposta completa (CR), secondo i criteri IMWG. I partecipanti senza alcuna valutazione della risposta alla malattia segnalata saranno considerati non-responder.

sCR = risposta completa più rapporto normale delle catene leggere libere e assenza di cellule clonali nella biopsia del midollo osseo mediante immunoistochimica; CR = immunofissazione negativa del siero e delle urine e scomparsa di eventuali plasmocitomi dei tessuti molli e < 5% di plasmacellule negli aspirati di midollo osseo

Durata della risposta (DoR) nelle fasi 2 e 2a

La DoR è definita come il tempo trascorso dalla prima risposta (risposta completa stringente (sCR), risposta completa (CR), risposta parziale molto buona (VGPR) o risposta parziale (PR)) alla data precedente di progressione della malattia o morte dovuta a qualsiasi causa.

sCR = risposta completa più rapporto normale delle catene leggere libere e assenza di cellule clonali nella biopsia del midollo osseo mediante immunoistochimica; CR = immunofissazione negativa del siero e delle urine e scomparsa di eventuali plasmocitomi dei tessuti molli e < 5% di plasmacellule negli aspirati di midollo osseo; VGPR = proteina M nel siero e nelle urine rilevabile mediante immunofissazione ma non mediante elettroforesi o riduzione ≥ 90% del livello di proteina M nel siero più livello di proteina M nelle urine < 100 mg/24 h; PR=riduzione ≥ 50% della proteina M sierica più riduzione della proteina M urinaria nelle 24 ore ≥ 90% o < 200 mg/24 h.

La malattia progressiva è definita come (1) aumento ≥25% rispetto alla risposta confermata più bassa; (2) Comparsa di una nuova lesione(i); (3) Aumento ≥50% delle plasmacellule circolanti.

Durata della risposta completa (DoCR) nelle fasi 2 e 2a

La DoCR è definita come il tempo che intercorre tra la prima risposta (risposta completa stringente (sCR), risposta completa (CR)) e la data precedente di progressione della malattia o morte per qualsiasi causa.

sCR = risposta completa più rapporto normale delle catene leggere libere e assenza di cellule clonali nella biopsia del midollo osseo mediante immunoistochimica; CR = immunofissazione negativa del siero e delle urine e scomparsa di eventuali plasmocitomi dei tessuti molli e < 5% di plasmacellule negli aspirati di midollo osseo.

La malattia progressiva è definita come (1) aumento ≥25% rispetto alla risposta confermata più bassa; (2) Comparsa di una nuova lesione(i); (3) Aumento ≥50% delle plasmacellule circolanti.

Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) per gravità nella Fase 2 e nella Fase 2a

Per TEAE si intende un evento avverso che inizia in qualsiasi momento dall'inizio della somministrazione di JCARH125 fino ai 90 giorni successivi all'infusione di JCARH125, classificato utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) dell'NCI, versione 4.03. Qualsiasi evento avverso che si verifica dopo l’inizio di un altro trattamento antitumorale non sarà considerato un TEAE. Grado 3=Grave; Grado 4=In pericolo di vita; e Grado 5=morte.

Numero di partecipanti con anomalie di laboratorio clinicamente significative per gravità nella Fase 2 e nella Fase 2a

Anomalie di laboratorio clinicamente significative vengono valutate dallo sperimentatore e segnalate come evento avverso emergente dal trattamento (TEAE). Il TEAE è definito come un evento avverso che inizia in qualsiasi momento dall'inizio della somministrazione di JCARH125 fino ai 90 giorni successivi all'infusione di JCARH125 classificato in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 4.03. Qualsiasi evento avverso che si verifica dopo l’inizio di un altro trattamento antitumorale non è considerato un TEAE. Grado 3=Grave; Grado 4=In pericolo di vita.

Sopravvivenza globale (OS) nella Fase 2 e nella Fase 2a

L'OS è definita come il tempo trascorso dall'infusione di JCARH125 fino alla morte per qualsiasi causa.

Sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella Fase 2 e nella Fase 2a

La PFS è definita come il tempo trascorso dall'infusione di JCARH125 fino alla prima data di progressione della malattia o di morte per qualsiasi causa. La malattia progressiva (PD) è definita come (1) aumento ≥ 25% dalla risposta confermata più bassa in uno o più dei seguenti: aumento assoluto della proteina M sierica ≥ 0,5 g/dl; Aumento della proteina M sierica ≥ 1 g/dL, se il componente M più basso era ≥ 5 g/dL; Aumento assoluto della proteina M nelle urine ≥200 mg/24 h; la differenza tra i livelli di FLC coinvolti e non coinvolti aumenta in assoluto > 10 mg/dL; Aumento assoluto della percentuale di plasmacellule del midollo osseo indipendentemente dallo stato basale ≥ 10%. (2) Comparsa di una nuova lesione, aumento ≥ 50% dal nadir dell'SPDd di > 1 lesione o aumento ≥ 50% del diametro più lungo di una lesione precedente > 1 cm in asse corto. (3) Aumento ≥50% delle plasmacellule circolanti (minimo 200 cellule μL) se questa è l'unica misura della malattia.

Tempo di risposta (TTR) nella Fase 2 e nella Fase 2a

Il TTR è definito dall'infusione di JCARH125 al primo documento di risposta completa stringente (sCR), risposta completa (CR), risposta parziale molto buona (VGPR) o risposta parziale (PR).

sCR = risposta completa più rapporto normale delle catene leggere libere e assenza di cellule clonali nella biopsia del midollo osseo mediante immunoistochimica; CR = immunofissazione negativa del siero e delle urine e scomparsa di eventuali plasmocitomi dei tessuti molli e < 5% di plasmacellule negli aspirati di midollo osseo; VGPR = proteina M nel siero e nelle urine rilevabile mediante immunofissazione ma non mediante elettroforesi o riduzione ≥ 90% del livello di proteina M nel siero più livello di proteina M nelle urine < 100 mg/24 h; PR=riduzione ≥ 50% della proteina M sierica più riduzione della proteina M urinaria nelle 24 ore ≥ 90% o < 200 mg/24 h.

La malattia progressiva è definita come (1) aumento ≥25% rispetto alla risposta confermata più bassa; (2) Comparsa di una nuova lesione(i); (3) Aumento ≥50% delle plasmacellule circolanti.

Tempo per completare la risposta (TTCR) nella Fase 2 e nella Fase 2a

Il TTCR è definito dall'infusione di JCARH125 al primo documento di risposta completa stringente (sCR) o risposta completa (CR).

sCR = risposta completa più rapporto normale delle catene leggere libere e assenza di cellule clonali nella biopsia del midollo osseo mediante immunoistochimica; CR = immunofissazione negativa del siero e delle urine e scomparsa di eventuali plasmocitomi dei tessuti molli e < 5% di plasmacellule negli aspirati di midollo osseo.

La malattia progressiva è definita come (1) aumento ≥25% rispetto alla risposta confermata più bassa; (2) Comparsa di una nuova lesione(i); (3) Aumento ≥50% delle plasmacellule circolanti.

Variazione rispetto al basale del punteggio totale del questionario sulla qualità della vita dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC QLQ-C30) nella fase 2

L'EORTC QLQ-C30 è una scala a 30 item composta sia da scale multi-item che da misure a item singolo come scale funzionali (fisica, di ruolo, cognitiva, emotiva e sociale), stato di salute globale, scale dei sintomi (affaticamento, dolore , nausea/vomito) e altri (dispnea, perdita di appetito, insonnia, costipazione/diarrea e difficoltà finanziarie). La maggior parte delle domande utilizzava una scala a 4 punti (da 1 "Per niente" a 4 "Molto"); 2 domande hanno utilizzato una scala a 7 punti (da 1 "Molto scarso" a 7 "Eccellente"). I punteggi delle sottoscale vengono trasformati in una scala da 0 a 100, con punteggi più alti sulle scale funzionali che indicano una migliore funzionalità e punteggi più alti sulle scale dei sintomi che indicano sintomi peggiori. Il basale è definito come l'ultima misurazione non mancante prima dell'infusione di JCARH125.

Variazione rispetto al basale del punteggio totale del questionario sulla qualità della vita dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (QLQ-MY20) nella fase 2

QLQ-MY20 include 20 domande su quattro scale: sintomi della malattia, effetti collaterali del trattamento, prospettiva futura e immagine corporea. Le domande utilizzavano una scala a 4 punti (da 1 "Per niente" a 4 "Molto"). Viene calcolata la media dei punteggi e trasformata in una scala da 0 a 100; punteggio più alto per la scala dei sintomi della malattia = livello più alto di sintomatologia.

Variazione rispetto al punteggio dell'indice basale (EQ-5D-5L) nella Fase 2

EQ-5D-5L è una misura standardizzata dello stato di salute composta da un sistema descrittivo e da una scala analogica visiva (VAS). Il sistema descrittivo comprende dimensioni (mobilità, cura di sé, attività abituali, dolore/disagio, ansia/depressione). Ogni dimensione ha 5 livelli (nessun problema, problemi lievi, problemi moderati, problemi gravi, problemi estremi). Le risposte sono codificate in modo tale che un "1" indica nessun problema e un "5" indica il problema più serio. Le risposte per le dimensioni vengono combinate in un numero di 5 cifre corrispondente alle categorie di risposta per le dimensioni successive utilizzando un algoritmo di punteggio. Il sistema VAS ha endpoint etichettati "la migliore salute che puoi immaginare" e "la peggiore salute che puoi immaginare". La scala è numerata da 0 a 100 dove 0 corrisponde al peggior stato di salute immaginabile e 100 corrisponde al migliore stato di salute immaginabile. Un punteggio elevato rappresenta un migliore livello di qualità della vita

Durata del ricovero dalla somministrazione di JCARH125 nella Fase 2

Durata totale di tutti i ricoveri in unità di terapia intensiva (ICU) e non in terapia intensiva dall'amministrazione JCARH125. I pazienti ricoverati in terapia intensiva e quelli non ricoverati in terapia intensiva non sono esclusivi. La durata totale include i partecipanti che hanno avuto più ricoveri ospedalieri.

Motivi del ricovero ospedaliero dalla somministrazione di JCARH125 nella Fase 2

Numero di partecipanti con motivi di ricovero ospedaliero dall'amministrazione JCARH125