재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종 대상자에서 JCARH125의 안전성 및 효능 평가 연구 (EVOLVE)

실험적: JCARH125

피험자는 플루다라빈과 시클로포스파미드를 사용한 림프구 고갈 화학 요법과 JCARH125의 단일 용량을 받게 됩니다.

생물학적: JCARH125

참가자는 JCARH125 생산을 위해 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 분리하기 위해 백혈구 성분채집술을 받게 됩니다. JCARH125 생산 중에 참가자는 질병 통제를 위해 가교 화학 요법을 받을 수 있습니다. JCARH125 제품의 성공적인 생성에 따라 참가자는 림프구 고갈 화학 요법 과정을 받은 후 JCARH125 1회 정맥 주사(IV)를 받게 됩니다.

실험적: JCARH125 + 아나킨라

피험자는 플루다라빈과 시클로포스파미드로 림프구 고갈 화학 요법을 받은 후 아나킨라와 JCARH125 단일 용량으로 예방 치료를 받게 됩니다.

생물학적: JCARH125 + 아나킨라

참가자는 JCARH125 생산을 위해 PBMC를 분리하기 위해 백혈구성분채집술을 받게 됩니다. JCARH125 생산 중에 참가자는 질병 통제를 위해 가교 화학 요법을 받을 수 있습니다. JCARH125 제품의 성공적인 생성에 이어 참가자는 림프구 고갈 화학 요법 과정에 이어 아나킨라 2회 피하 투여 및 JCARH125 1회 IV 투여를 받게 됩니다. 피험자는 JCARH125 주입 후 연속 5일 동안 아나킨라를 받습니다.

1단계에서 용량 제한 독성(DLT)이 있는 참가자 수

DLT는 JCARH125 주입 후 21일 이내에 발생하고 다음 기준 중 하나를 충족하는 부작용(AE)으로 정의됩니다.

• JCARH125와 관련된 치료 후 3등급 이상의 알레르기 반응;
• 다발성 골수종 또는 다른 CNS 병리의 중추신경계(CNS) 관련 증거가 없는 참가자에서 원인에 관계없이 3일 이내에 2등급 이하로 해결되지 않는 치료 후 발생 3등급 발작,
• 치료로 인한 자가면역 독성 ≥3등급, 원인에 관계없이(B세포 무형성증 제외)
• 72시간 이내에 2등급 이하로 해결되지 않는 치료 후 3등급 CRS;
• 7일 이내에 2등급 이하로 해결되지 않는 JCARH125와 관련된 기타 치료 후 발생한 3등급 AE;
• 7일 이내에 2등급 이하로 해결되지 않는 JCARH125와 관련된 모든 치료 후 발생한 4등급 AE;
• 기간에 상관없이 치료 후 발생하는 4등급 사이토카인 방출 증후군;
• 근본적인 악성종양으로 인한 것이 아닌 치료 후 발생한 5등급 독성

1상 및 1상 Anakinra에서 중증도별 치료 후 이상반응(TEAE)이 발생한 참가자 수

TEAE는 JCARH125 투여 시작부터 NCI CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.03을 사용하여 등급이 매겨진 JCARH125 주입 후 90일까지 언제든지 시작되는 AE로 정의됩니다. 다른 항암 치료 시작 후 발생하는 모든 AE는 TEAE로 간주되지 않습니다. 3등급=심각함; 4등급=생명을 위협함; 5등급=사망.

1단계 및 1단계 Anakinra에서 심각도에 따라 임상적으로 유의미한 실험실 이상을 가진 참가자 수

임상적으로 유의미한 실험실 이상은 조사자에 의해 평가되고 치료 관련 이상반응(TEAE)으로 보고됩니다. TEAE는 JCARH125 투여 시작부터 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.03에 따라 등급이 지정된 JCARH125 주입 후 90일까지 언제든지 시작되는 AE로 정의됩니다. 다른 항암 치료 시작 후 발생하는 모든 AE는 TEAE로 간주되지 않습니다. 3등급=심각함; 4등급=생명을 위협함.

1상 및 1상 Anakinra에서 2등급 이상의 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 있는 예방적 아나킨라를 투여받은 참가자 수

2등급 CRS 이상인 임상 1상 용량 증량 부분에서 권장 2상 용량(RP2D)으로 치료받은 참가자 수 대비 CRS 2등급 이상인 예방적 아나킨라를 투여받은 참가자 수. CRS 등급은 가장 심각한 증상(발열 제외)으로 정의됩니다. 2등급=중간; 3등급=심각함; 4등급=생명을 위협함

1상 및 1상 Anakinra에서 2등급 이상의 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발병하기까지의 시간

임상 1상 용량 증량 부분에서 RP2D 치료를 받은 참가자의 2등급 CRS 발병 시간과 비교하여 예방적 아나킨라를 투여받은 참가자의 2등급 CRS가 처음 발병한 시간입니다. 발병 시간은 등급 >= 2 CRS의 첫 발병 이전 최신 JCARH125 주입으로부터 계산됩니다. CRS 등급은 가장 심각한 증상(발열 제외)으로 정의됩니다. 2등급=중간; 3등급=심각함; 4등급=생명을 위협함

1단계 Anakinra의 1~3일차에 발생하는 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 없는 예방적 Anakinra를 투여받는 참가자 수

연구 1, 2, 3일차에 CRS가 발생하지 않은 상태에서 예방적 아나킨라를 투여받은 참가자 수. CRS 등급은 가장 심각한 증상(발열 제외)으로 정의됩니다. 2등급=중간; 3등급=심각함; 4등급=생명을 위협함

2단계 및 2a단계의 전체 반응률(ORR)

ORR은 IMWG 기준에 따라 엄격한 완전 반응(sCR), 완전 반응(CR), 매우 양호한 부분 반응(VGPR) 또는 부분 반응(PR)으로 정의됩니다. 보고된 질병 반응 평가가 없는 참가자는 비반응자로 간주됩니다.

sCR = 완전 반응 + 정상적인 유리 경쇄 비율 및 면역조직화학에 의한 골수 생검에서 클론 세포의 부재; CR = 혈청 및 소변의 음성 면역고정 및 연조직 형질세포종의 소실 및 골수 흡인액의 형질 세포 < 5%. 질병을 측정하는 유일한 방법이 혈청 FLC 수준에 의한 것인 경우 CR은 정상 FLC 비율 0.26~1.65로 정의될 수 있습니다. VGPR=면역고정으로 검출할 수 있는 혈청 및 소변 M-단백질이지만 전기영동에서는 검출되지 않거나 혈청 M-단백질 수준이 90% 이상 감소하고 소변 M-단백질 수준이 < 100mg/24h; PR = 혈청 M 단백질 ≥ 50% 감소 + 24시간 소변 M 단백질 ≥ 90% 또는 < 200 mg/24h 감소

최대 관찰 농도(Cmax)

Cmax는 JCARH125 이식유전자를 검출하기 위해 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 결정된 주입 후 혈액 내 JCARH125 CAR T 세포의 최대 농도입니다.

최대 관찰 농도까지의 시간(Tmax)

Tmax는 JCARH125 도입유전자를 검출하기 위한 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 결정된 바와 같이 혈액 내 JCARH125 CAR T 세포의 관찰된 최대 농도(Cmax)에 도달한 첫 번째 연구 일자입니다.

1일부터 29일까지의 협주 시간 곡선(AUC) 아래 면적 [AUC(0-28일)]

JCARH125 이식유전자를 검출하기 위해 정량적 폴리머라제 연쇄 반응(qPCR)에 의해 결정된 혈액 내 JCARH125 CAR T 세포의 AUC(0-28).

약동학 지속성을 지닌 참가자 수

JCARH125 이식유전자를 검출하기 위해 시간 경과에 따른 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 결정된 혈액 내 JCARH125 CAR T 세포의 약동학 지속성. 지속성은 검출 하한(LLOD)보다 크거나 같은 이식 유전자 수로 정의됩니다.

1단계 및 1단계 Anakinra의 전체 응답률(ORR)

ORR은 IMWG 기준에 따라 엄격한 완전 반응(sCR), 완전 반응(CR), 매우 양호한 부분 반응(VGPR) 또는 부분 반응(PR)으로 정의됩니다. 보고된 질병 반응 평가가 없는 참가자는 비반응자로 간주됩니다.

sCR = 완전 반응 + 정상적인 유리 경쇄 비율 및 면역조직화학에 의한 골수 생검에서 클론 세포의 부재; CR = 혈청 및 소변의 음성 면역고정 및 연조직 형질세포종의 소실 및 골수 흡인액의 형질 세포 < 5%. 질병을 측정하는 유일한 방법이 혈청 FLC 수준에 의한 것인 경우 CR은 정상 FLC 비율 0.26~1.65로 정의될 수 있습니다. VGPR=면역고정으로 검출할 수 있는 혈청 및 소변 M-단백질이지만 전기영동에서는 검출되지 않거나 혈청 M-단백질 수준이 90% 이상 감소하고 소변 M-단백질 수준이 < 100mg/24h; PR = 혈청 M 단백질 ≥ 50% 감소 + 24시간 소변 M 단백질 ≥ 90% 또는 < 200 mg/24h 감소

완전 응답률(CRR)

CRR은 IMWG 기준에 따라 엄격한 완전 반응(sCR) 또는 완전 반응(CR)으로 정의됩니다. 보고된 질병 반응 평가가 없는 참가자는 비반응자로 간주됩니다.

sCR = 완전 반응 + 정상적인 유리 경쇄 비율 및 면역조직화학에 의한 골수 생검에서 클론 세포의 부재; CR = 혈청 및 소변의 음성 면역고정 및 연조직 형질세포종의 소실 및 골수 흡인물에서 < 5% 형질세포

2단계 및 2a단계의 대응 기간(DoR)

DoR은 첫 번째 반응(엄격한 완전 반응(sCR), 완전 반응(CR), 매우 양호한 부분 반응(VGPR) 또는 부분 반응(PR))부터 진행성 질병 또는 사망의 초기 날짜까지의 시간으로 정의됩니다. 원인.

sCR = 완전 반응 + 정상적인 유리 경쇄 비율 및 면역조직화학에 의한 골수 생검에서 클론 세포의 부재; CR = 혈청 및 소변의 음성 면역고정 및 골수 흡인물에서 연조직 형질세포종 및 < 5% 형질세포의 소실; VGPR=면역고정으로 검출할 수 있는 혈청 및 소변 M-단백질이지만 전기영동에서는 검출되지 않거나 혈청 M-단백질 수준이 90% 이상 감소하고 소변 M-단백질 수준이 < 100mg/24h; PR = 혈청 M 단백질 ≥ 50% 감소 + 24시간 소변 M 단백질 ≥ 90% 또는 < 200 mg/24h 감소.

진행성 질환은 (1) 최저 확인 반응에서 ≥25% 증가; (2) 새로운 병변의 출현; (3) 순환 혈장 세포의 ≥50% 증가.

2단계 및 2a단계의 완전 대응 기간(DoCR)

DoCR은 첫 번째 반응(엄격 완전 반응(sCR), 완전 반응(CR))부터 진행성 질병 또는 원인으로 인한 사망의 초기 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.

sCR = 완전 반응 + 정상적인 유리 경쇄 비율 및 면역조직화학에 의한 골수 생검에서 클론 세포의 부재; CR = 혈청 및 소변의 음성 면역고정 및 연조직 형질세포종의 소실 및 골수 흡인액의 형질 세포 < 5%.

진행성 질환은 (1) 최저 확인 반응에서 ≥25% 증가; (2) 새로운 병변의 출현; (3) 순환 혈장 세포의 ≥50% 증가.

2상 및 2a상 중증도별 치료 후 이상반응(TEAE)이 발생한 참가자 수

TEAE는 JCARH125 투여 시작부터 NCI CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.03을 사용하여 등급이 매겨진 JCARH125 주입 후 90일까지 언제든지 시작되는 AE로 정의됩니다. 다른 항암 치료 시작 후 발생하는 모든 AE는 TEAE로 간주되지 않습니다. 3등급=심각함; 4등급=생명을 위협함; 5등급=사망.

2단계 및 2a단계에서 심각도에 따라 임상적으로 유의미한 검사실 이상이 있는 참가자 수

임상적으로 유의미한 실험실 이상은 조사자에 의해 평가되고 치료 관련 이상반응(TEAE)으로 보고됩니다. TEAE는 JCARH125 투여 시작부터 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.03에 따라 등급이 지정된 JCARH125 주입 후 90일까지 언제든지 시작되는 AE로 정의됩니다. 다른 항암 치료 시작 후 발생하는 모든 AE는 TEAE로 간주되지 않습니다. 3등급=심각함; 4등급=생명을 위협함.

2단계 및 2a단계의 전체 생존(OS)

OS는 JCARH125 주입부터 어떤 원인으로든 사망할 때까지의 시간으로 정의됩니다.

2단계 및 2a단계의 무진행 생존(PFS)

PFS는 JCARH125 주입부터 질병 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망의 가장 빠른 날짜까지의 시간으로 정의됩니다. 진행성 질환(PD)은 (1) 다음 중 하나 이상에서 가장 낮은 확인 반응으로부터 ≥25% 증가로 정의됩니다: 혈청 M-단백질 절대 증가 ≥0.5g/dL; 가장 낮은 M 성분이 ≥5g/dL인 경우 혈청 M-단백질 증가 ≥1g/dL; 소변 M 단백질 절대 증가 ≥200mg/24h; 관련된 FLC 수준과 관련되지 않은 FLC 수준의 차이 절대 증가 >10 mg/dL; 기본 상태와 관계없이 골수 혈장 세포 비율 절대 증가 ≥10%. (2) 새로운 병변의 출현, >1 병변의 SPDd에서 최저점으로부터 ≥50% 증가, 또는 단축에서 >1cm인 이전 병변의 가장 긴 직경의 ≥50% 증가. (3) 이것이 질병의 유일한 척도인 경우 순환 혈장 세포의 ≥50% 증가(최소 200 세포 μL).

2단계 및 2a단계의 응답 시간(TTR)

TTR은 JCARH125 주입부터 엄격한 완전 관해(sCR), 완전 관해(CR), 매우 양호한 부분 관해(VGPR) 또는 부분 관해(PR)의 첫 번째 문서까지 정의됩니다.

sCR = 완전 반응 + 정상적인 유리 경쇄 비율 및 면역조직화학에 의한 골수 생검에서 클론 세포의 부재; CR = 혈청 및 소변의 음성 면역고정 및 골수 흡인물에서 연조직 형질세포종 및 < 5% 형질세포의 소실; VGPR=면역고정으로 검출할 수 있는 혈청 및 소변 M-단백질이지만 전기영동에서는 검출되지 않거나 혈청 M-단백질 수준이 90% 이상 감소하고 소변 M-단백질 수준이 < 100mg/24h; PR = 혈청 M 단백질 ≥ 50% 감소 + 24시간 소변 M 단백질 ≥ 90% 또는 < 200 mg/24h 감소.

진행성 질환은 (1) 최저 확인 반응에서 ≥25% 증가; (2) 새로운 병변의 출현; (3) 순환 혈장 세포의 ≥50% 증가.

2단계 및 2a단계의 TTCR(대응 완료 시간)

TTCR은 JCARH125 주입부터 엄격한 완전 반응(sCR) 또는 완전 반응(CR)의 첫 번째 문서까지 정의됩니다.

sCR = 완전 반응 + 정상적인 유리 경쇄 비율 및 면역조직화학에 의한 골수 생검에서 클론 세포의 부재; CR = 혈청 및 소변의 음성 면역고정 및 연조직 형질세포종의 소실 및 골수 흡인액의 형질 세포 < 5%.

진행성 질환은 (1) 최저 확인 반응에서 ≥25% 증가; (2) 새로운 병변의 출현; (3) 순환 혈장 세포의 ≥50% 증가.

2상 유럽 암 연구 및 치료 기구의 삶의 질 설문지(EORTC QLQ-C30) 총점 기준선 대비 변화

EORTC QLQ-C30은 기능 척도(신체적, 역할, 인지적, 정서적, 사회적), 전반적인 건강 상태, 증상 척도(피로, 통증) 등 다중 항목 척도와 단일 항목 척도로 구성된 30개 항목 척도입니다. , 오심/구토), 기타(호흡곤란, 식욕부진, 불면증, 변비/설사, 경제적 어려움) 등이 있습니다. 대부분의 질문은 4점 척도(1점 '전혀 그렇지 않음' ~ 4점 '매우 많음')를 사용했습니다. 2개의 질문은 7점 척도를 사용했습니다(1개의 '매우 나쁨'에서 7개의 '매우 좋음'). 하위 척도 점수는 0에서 100까지의 척도로 변환되며, 기능 척도에서 점수가 높을수록 기능이 더 좋음을 의미하고 증상 척도에서 점수가 높을수록 증상이 더 나쁘다는 것을 의미합니다. 기준선은 JCARH125 주입 전 마지막 누락되지 않은 측정으로 정의됩니다.

2상 유럽 암 연구 및 치료 기구의 삶의 질 설문지(QLQ-MY20) 총점 기준선 대비 변화

QLQ-MY20에는 질병 증상, 치료 부작용, 미래 전망, 신체 이미지 등 4가지 척도에 걸쳐 20개의 문항이 포함되어 있습니다. 질문은 4점 척도(1점 '전혀 그렇지 않다' ~ 4점 '매우 그렇다')를 사용했습니다. 점수는 평균을 내고 0-100 척도로 변환됩니다. 질병 증상 척도에 대한 점수가 높을수록 = 증상 수준이 높아집니다.

2단계 기준선(EQ-5D-5L) 지수 점수로부터의 변화

EQ-5D-5L은 기술 시스템과 시각적 아날로그 척도 VAS로 구성된 표준화된 건강 상태 척도입니다. 설명 시스템은 차원(이동성, 자기 관리, 일상 활동, 통증/불편함, 불안/우울증)으로 구성됩니다. 각 차원에는 5가지 수준(문제 없음, 약간의 문제, 보통의 문제, 심각한 문제, 극심한 문제)이 있습니다. 응답은 '1'이 문제가 없음을 나타내고 '5'가 가장 심각한 문제를 나타내도록 코딩됩니다. 차원에 대한 응답은 채점 알고리즘을 사용하여 연속 차원에 대한 응답 범주에 해당하는 5자리 숫자로 결합됩니다. VAS 시스템에는 "상상할 수 있는 최고의 건강"과 "상상할 수 있는 최악의 건강"이라는 라벨이 붙은 엔드포인트가 있습니다. 척도는 0부터 100까지 번호가 매겨져 있으며, 0은 상상할 수 있는 최악의 건강 상태에 해당하고 100은 상상할 수 있는 가장 좋은 건강 상태에 해당합니다. 점수가 높을수록 삶의 질이 높다는 것을 의미

2상 JCARH125 투여 후 입원 기간

JCARH125 관리를 통해 모든 중환자실(ICU) 및 비ICU 체류의 총 기간입니다. ICU 입원환자와 비ICU 입원환자는 배타적이지 않습니다. 총 기간에는 여러 차례 입원한 참가자가 포함됩니다.

2상 JCARH125 투여로 인한 입원 사유

JCARH125 투여로 인해 입원 사유가 있는 참가자 수