Pharmacocinétique de population et pharmacodynamique des bêta-lactamines d'intérêt chez les patients adultes des unités de soins intensifs (Pop-PK/PD)

1. Contexte, revue de la littérature et justification de l'étude

   1.1. Introduction

   L'efficacité des β-lactamines dépend principalement de l'intervalle de temps pendant lequel la concentration plasmatique reste supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'antibiotique contre le ou les organismes cibles (Craig, 1998). Il est généralement admis que la concentration libre de l'antibiotique doit rester au-dessus de la CMI pendant au moins 40 à 70 % de l'intervalle entre deux administrations successives, et doit même atteindre 100 % pour les infections graves chez les patients hospitalisés en unité de soins intensifs (MacGowan, 2011). La concentration libre doit atteindre une valeur de 4 x la CMI pendant 40 à 70 % (Mohd Hafiz et al., 2012) voire 100 % (Tam et al., 2005) de l'intervalle posologique afin de prévenir l'apparition de résistances .

   En raison des grandes variations inter- et intra-individuelles entre les patients, il est difficile d'atteindre les concentrations souhaitées si l'on se fie uniquement aux recommandations posologiques habituelles et/ou en utilisant des schémas posologiques standard. De plus, les patients en soins intensifs sont des patients difficiles dans ce contexte (Roberts et al., 2014) en raison des perturbations importantes liées aux maladies et anomalies sous-jacentes (hypertension artérielle, altérations du rythme cardiaque, insuffisance rénale et/ou hépatique) et aux interventions nécessaires (appareils artificiels ventilation, chirurgie, alimentation artificielle, etc.). Ils montrent également des variations importantes du taux de protéines plasmatiques et des fluctuations rapides et imprévisibles de leur fonction rénale (Beumier et al., 2015 ; Goncalves-Pereira et Povoa, 2011 ; Roberts et Lipman, 2009), toutes connues pour moduler la pharmacocinétique des β-lactamines (Goncalves-Pereira et Povoa, 2011 ; Hayashi et al., 2013 ; Sime et al., 2012 ; Udy et al., 2012 ; Wong et al., 2013). La concentration de la fraction libre sera particulièrement modifiée pour les β-lactamines à forte liaison protéique comme la témocilline ou la ceftriaxone (Schleibinger et al., 2015 ; Ulldemolins et al., 2011 ; Van Dalen et al., 1987 ; Wong et al. ., 2013), mais peut également être modifié pour les β-lactamines principalement excrétées par voie rénale (témocilline, ceftriaxone, méropénème) (Carlier et al., 2013 ; Simon et al., 2006 ; Vandecasteele et al., 2015 ).

   1.2. Intérêt clinique de la témocilline, de la ceftriaxone et du méropénème et état de l'art concernant leur dosage

   La témocilline est une carboxypénicilline avec une activité utile contre les bactéries Gram-négatives (à l'exception de P. aeruginosa) et avec une grande stabilité vis-à-vis de la plupart des β-lactamases, y compris les BLSE), des céphalosporinases AmpC et de certaines carbapénémases (Livermore et al., 2006 ; Zykov et al ., 2016). La témocilline peut constituer une alternative aux carbapénèmes (Balakrishnan et al., 2011 ; Livermore et Tulkens, 2009). Environ 85 % de la témocilline dans le plasma est liée aux protéines et environ 80 % de la dose administrée est éliminée en 24 h sous une forme intacte par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire (Temocillin Summary of Product Features [SmPC], 2015)

   La ceftriaxone présente un spectre d'activité modérément élargi et est stable vis-à-vis de certaines β-lactamases mais pas vis-à-vis des BLSE, des céphalosporinases AmpC et de certaines carbapénémases (Suankratay et al., 2008). C'est une alternative aux carbapénèmes face à une infection par des organismes sensibles (Paradis et al., 1992). Sa liaison aux protéines est d'environ 95 %, et son élimination se fait principalement par voie rénale (50 à 60 % sous forme inchangée) le reste étant éliminé par la bile pour former des métabolites microbiologiquement inactifs (Ceftriaxone SmPC, 2015).

   Le méropénème présente un spectre très large et est utilisé en thérapie empirique lorsqu'on craint la présence d'organismes producteurs de BLSE auxquels d'autres antibiotiques sont résistants (Zykov et al., 2016). Le méropénème a un profil pharmacocinétique imprévisible chez les insuffisants rénaux ou sous hémodialyse (Carlier et al., 2013 ; Goncalves-Pereira et al., 2014). Le méropénème est principalement excrété par voie rénale (50 à 75 % sous une forme inchangée ; RCP méropénem, ​​2014).

   Les antibiotiques sont souvent prescrits de manière empirique avec des doses basées sur ce qui a été jugé approprié pour la population générale, avec une certaine adaptation en fonction du poids et de la fonction rénale et/ou hépatique. Cependant, comme pour tout médicament, il est de plus en plus évident que les concentrations observées après administration d'une dose standard sont en fait très variables et souvent différentes de celles attendues, entraînant des risques d'effets sous-thérapeutiques ou toxiques.

   Des études récentes ont montré qu'une administration intraveineuse de 6 g de témocilline en perfusion continue (Laterre et al., 2015), de 4 g de ceftriaxone en deux administrations à 12 h d'intervalle (Roberts et al., 2007 ; Salvador et al., 1983), ou de 6 g de méropénème en 3 prises en perfusion prolongée (3 h) à 8 h d'intervalle (Dulhunty et al., 2013 ; Frippiat et al., 2015 ; Jamal et al., 2015), permettent d'atteindre des concentrations plasmatiques de 4 x la CMI contre les organismes sensibles pendant 40 à 70 %, voire 100 % de l'intervalle de dosage, avec, cependant, de grandes variations interindividuelles, en particulier pour les molécules à forte liaison aux protéines (témocilline, ceftriaxone) en raison des variations dans leur élimination rénale. Très peu d'informations sont disponibles sur leurs niveaux tissulaires mais on soupçonne que de grandes variations interindividuelles sont également fréquentes.

2. Objectifs de l'étude

   L'objectif est de mesurer les concentrations totales et libres des antibiotiques dans le plasma, les liquides organiques accessibles et, si possible, les tissus après administration intraveineuse de :

   • témocilline : 6 g en perfusion continue sur 24 h ;
   • ceftriaxone : administration bolus de 2 g en perfusion de 30 min 2 fois par jour ;
   • méropénème : perfusion prolongée (3 h) de 2 g trois fois par jour.

   Ces doses seront ajustées chez les patients en fonction de leur fonction rénale.

   Objectif principal:

   Calculer et évaluer les valeurs des paramètres pharmacocinétiques clés (clairance totale, volume de distribution, constantes d'élimination, exposition totale plasmatique et tissulaire, concentrations maximales et minimales dans le plasma et les liquides organiques.

   Objectifs secondaires :

   • la corrélation entre le profil des protéines plasmatiques et les concentrations réelles d'antibiotiques libres ;
   • l'impact des altérations de la fonction rénale sur les concentrations plasmatiques libres et totales des antibiotiques ;
   • l'impact du taux et de la nature des protéines circulantes sur la fraction libre des antibiotiques ;
   • l'étendue de la pénétration tissulaire des antibiotiques (dans les échantillons accessibles) et de leur pénétration dans les fluides corporels pertinents (lavage bronchoalvéolaire, drainage et fluides d'ascite).
   • modéliser la pharmacocinétique de population des antibiotiques chez l'ensemble des patients inclus dans l'étude ;
   • étudier et évaluer l'influence des co-variables (à l'aide de données biométriques, biochimiques et cliniques) sur la variabilité des profils pharmacocinétiques individuels.

3. Mesures des résultats

   • Critère de jugement principal : impact de la fonction rénale sur les concentrations plasmatiques totales (mesure des concentrations plasmatiques totales d'antibiotiques)

   • Mesures de résultats secondaires :

   • Impact de la concentration des protéines plasmatiques et de leur nature sur la concentration libre des antibiotiques
   • Pénétration tissulaire et liquidienne des antibiotiques (tissu pulmonaire, lavage bronchoalvéolaire, fluides de drainage)
   • Modélisation pharmacocinétique
   • Analyse des covariables

4. Conduite de l'étude

   4.1. Patients éligibles

   Patients hospitalisés en unité de soins intensifs et traités pour une infection pulmonaire ou abdominale, une septicémie ou toute autre infection nécessitant la prescription d'un des trois antibiotiques mentionnés ci-dessus.

   4.2. Groupes d'étude

   Les patients seront divisés en deux groupes :

   • Groupe 1 : patients avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30 mL/min
   • Groupe 2 : patients insuffisants rénaux ou sous hémodialyse

   4.3. Considérations de sécurité

   Les trois β-lactamines ont chacune un long historique d'innocuité chez les patients hospitalisés en unités de soins intensifs mais peuvent provoquer une altération de la flore commensale, des réactions allergiques, une neurotoxicité (à fortes doses). La ceftriaxone peut provoquer une anémie hémolytique.

   4.4. Critère d'exclusion

   • Patients <18 ans
   • Allergie aux β-lactamines
   • Hypersensibilité à la pénicilline (médiée par les IgE)
   • Toute anomalie biologique considérée par le médecin traitant comme susceptible d'interférer de manière significative sur l'interprétation des données
   • Absence de consensus
   • Limitation thérapeutique

   4.5. Durée du traitement : 7 jours sauf foyers profonds non contrôlés (étendu à 10-14 jours).

   4.6. Suivi : Première visite (visite #1) pour déterminer les critères d'éligibilité. Visites supplémentaires : chaque jour pendant la période de traitement.

5. Calcul du nombre de patients

   S'agissant d'une étude pharmacocinétique descriptive sans hypothèse formelle prédéfinie, aucun calcul de la taille de la population n'a été effectué. Sur la base des données de la littérature et de l'expérience des investigateurs, un total de 20 patients dans chaque bras devrait être suffisant pour tirer des conclusions significatives.

6. Échantillonnage et traitement des échantillons

   • Prélèvement de sérum et de fluides corporels : typiquement à l'équilibre pour les trois antibiotiques, et à heures fixes après l'administration du bolus (ceftriaxone) ou de la perfusion prolongée (méropénème), et réalisé par une infirmière de recherche selon un calendrier prédéfini.
   • Prélèvement de tissus : par le personnel médical lorsque cela est justifié pour des raisons de diagnostic ou de traitement.
   • Tous les échantillons seront transférés au laboratoire où ils seront traités selon des protocoles prédéfinis et validés.

   Dosage antibiotique : chromatographie liquide validée - méthodes de spectrométrie de masse (protocoles et performances des méthodes de dosage disponibles sur demande). La fraction libre de chaque antibiotique sera mesurée après séparation de la fraction liée par tamisage moléculaire (Ngougni Pokem et al., 2015).

7. Analyse statistique et analyse de données

   Les analyses pharmacocinétiques seront effectuées en utilisant soit NONMEM (NONlinear Mixed Effect Modeling) (http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/ ) ou PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) Logiciel. Des modèles mono-, bi- et tri-compartiments seront testés en utilisant des concentrations d'antibiotiques dans le plasma, les tissus et les fluides corporels sans antibiotiques et totaux. La méthode First-Order Conditional Estimation with Interaction (FOCE-I) sera utilisée pour évaluer les fonctions objectives (Jaruratanasirikul et al., 2015) afin de sélectionner le modèle le plus approprié pour le calcul des paramètres pharmacocinétiques (Roberts et al. 2009).

8. Confidentialité et droits des patients.

   L'identité et les données personnelles des patients resteront confidentielles conformément à la loi belge applicable

   Avant l'inscription, chaque patient (ou son tuteur) fournira un consentement éclairé écrit. Chaque patient inscrit (ou son tuteur) sera autorisé à se retirer de l'étude à tout moment sans impact sur son traitement.

9. Contacts

Toutes les questions concernant l'étude peuvent être adressées à

• l'investigateur responsable : Professeur Pr Pierre-François Laterre (téléphone : 00-32-2-764-2733 (unité de soins intensifs) ou 764-2735 (direct) aux Cliniques universitaires St Luc, Bruxelles, Belgique
• les investigateurs associés : Professeur Françoise Van Bambeke (téléphone : 00-32-2-764-7378) et Pharm. Perrin Ngougni Pokem (téléphone 00-32-2-764-7225) à l'Université catholique de Louvain (Louvain Drug Research Institute), Bruxelles, Belgique.