Популяционная фармакокинетика и фармакодинамика интересующих бета-лактамов у взрослых пациентов из отделений интенсивной терапии (Pop-PK/PD)

1. Предыстория, обзор литературы и обоснование исследования

   1.1. Вступление

   Эффективность β-лактамов зависит прежде всего от интервала времени, в течение которого концентрация в плазме остается выше минимальной ингибирующей концентрации (МПК) антибиотика в отношении организма-мишени (Craig, 1998). Общепризнано, что свободная концентрация антибиотика должна оставаться выше МИК в течение как минимум 40–70 % интервала между двумя последовательными введениями и даже должна достигать 100 % при тяжелых инфекциях у пациентов, госпитализированных в отделения интенсивной терапии (MacGowan, 2011). Свободная концентрация должна достигать значения, в 4 раза превышающего МПК, для 40–70 % (Mohd Hafiz et al., 2012) или даже 100 % (Tam et al., 2005) интервала дозирования, чтобы предотвратить возникновение резистентности. .

   Из-за больших индивидуальных и индивидуальных различий между пациентами трудно достичь желаемых концентраций, если полагаться только на обычные рекомендации по дозировке и/или использовать стандартные режимы дозирования. Более того, пациенты реанимации в этом контексте являются трудными пациентами (Roberts et al., 2014) из-за грубых нарушений, связанных с основными заболеваниями и аномалиями (артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, почечная и/или печеночная недостаточность) и необходимостью вмешательств (искусственные ИВЛ, хирургия, искусственное вскармливание и так далее…). Они также демонстрируют важные изменения уровня белков плазмы и быстрые и непредсказуемые колебания их почечной функции (Beumier et al., 2015; Goncalves-Pereira and Povoa, 2011; Roberts and Lipman, 2009), все из которых, как известно, модулируют фармакокинетика β-лактамов (Goncalves-Pereira and Povoa, 2011; Hayashi et al., 2013; Sime et al., 2012; Udy et al., 2012; Wong et al., 2013). Концентрация свободной фракции будет особенно изменена для тех β-лактамов с большим связыванием белка, таких как темоциллин или цефтриаксон (Schleibinger et al., 2015; Ulldemolins et al., 2011; Van Dalen et al., 1987; Wong et al. ., 2013), но также может изменяться для β-лактамов, которые в основном выводятся почками (темоциллин, цефтриаксон, меропенем) (Carlier et al., 2013; Simon et al., 2006; Vandecasteele et al., 2015). ).

   1.2. Клинический интерес к темоциллину, цефтриаксону и меропенему и состояние дел в отношении их дозирования

   Темоциллин представляет собой карбоксипенициллин с полезной активностью в отношении грамотрицательных бактерий (за исключением P. aeruginosa) и высокой стабильностью в отношении большинства β-лактамаз, включая БЛРС, цефалоспориназ AmpC и некоторых карбапенемаз (Livermore et al., 2006; Zykov et al. ., 2016). Темоциллин может выступать в качестве альтернативы карбапенемам (Balakrishnan et al., 2011; Livermore and Tulkens, 2009). Около 85% темоциллина в плазме крови связано с белками, и около 80% введенной дозы выводится в течение 24 часов в интактной форме путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (Краткая характеристика продукта темоциллина [SmPC], 2015)

   Цефтриаксон проявляет умеренно расширенный спектр активности и стабилен по отношению к некоторым бета-лактамазам, но не к БЛРС, цефалоспориназам AmpC и некоторым карбапенемазам (Suankratay et al., 2008). Это альтернатива карбапенемам при инфекциях, вызванных чувствительными микроорганизмами (Paradis et al., 1992). Его связывание с белками составляет около 95%, а его выведение происходит в основном через почки (от 50 до 60% в неизмененной форме), а оставшаяся часть выводится с желчью с образованием микробиологически неактивных метаболитов (Ceftriaxone SmPC, 2015).

   Меропенем обладает очень широким спектром действия и используется в эмпирической терапии, когда опасаются наличия БЛРС-продуцирующих организмов, к которым устойчивы другие антибиотики (Zykov et al., 2016). Меропенем имеет непредсказуемый фармакокинетический профиль у пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе (Carlier et al., 2013; Goncalves-Pereira et al., 2014). Меропенем в основном выводится почками (50–75 % в неизмененном виде; ОМП меропенема, 2014).

   Антибиотики часто назначаются эмпирически в дозах, основанных на том, что было сочтено подходящим для населения в целом, с некоторой адаптацией к весу и почечной и/или печеночной функции. Однако, как и для любого лекарственного средства, появляется все больше доказательств того, что концентрации, наблюдаемые после введения стандартной дозы, на самом деле сильно варьируют и часто отличаются от ожидаемых, что приводит к риску субтерапевтических или токсических эффектов.

   Недавние исследования показали, что внутривенное введение 6 г темоциллина путем непрерывной инфузии (Laterre et al., 2015), 4 г цефтриаксона за два введения с 12-часовым интервалом (Roberts et al., 2007; Salvador et al., 1983), или 6 г меропенема за 3 введения путем продолжительной инфузии (3 часа) с интервалом 8 часов (Dulhunty et al., 2013; Frippiat et al., 2015; Jamal et al., 2015), позволяют достичь свободного концентрации в плазме, в 4 раза превышающие МПК, против чувствительных организмов в течение 40-70% или даже 100% интервала дозирования, однако с большими межиндивидуальными вариациями, особенно для молекул с высоким содержанием белка (темоциллин, цефтриаксон) из-за вариаций при их почечной элиминации. Доступно очень мало информации об их тканевых уровнях, но есть подозрение, что также часты большие межиндивидуальные вариации.

2. Цели исследования

   Целью является измерение общей и свободной концентрации антибиотиков в плазме, доступных жидкостях организма и, по возможности, в тканях после внутривенного введения:

   • темоциллин: 6 г путем непрерывной инфузии в течение 24 часов;
   • цефтриаксон: болюсное введение 2 г в виде 30-минутной инфузии два раза в день;
   • меропенем: длительная инфузия (3 часа) по 2 г 3 раза в день.

   Эти дозы будут корректироваться у пациентов в зависимости от их функции почек.

   Основная цель:

   Рассчитать и оценить значения ключевых фармакокинетических параметров (общий клиренс, объем распределения, константы выведения, общее воздействие на плазму и ткани, а также максимальную и минимальную концентрации в плазме и жидкости организма).

   Второстепенные цели:

   • корреляция между белковым профилем плазмы и фактическими концентрациями свободных антибиотиков;
   • влияние изменений почечной функции на свободную и общую концентрацию антибиотиков в плазме;
   • влияние уровня и характера циркулирующих белков на свободную фракцию антибиотиков;
   • степени проникновения антибиотиков в ткани (в доступных образцах) и их проникновения в соответствующие жидкости организма (бронхоальвеолярный лаваж, дренажные и асцитические жидкости).
   • смоделировать популяционную фармакокинетику антибиотиков на всей выборке больных, включенных в исследование;
   • исследовать и оценить влияние ковариантов (с использованием биометрических, биохимических и клинических данных) на вариабельность индивидуальных фармакокинетических профилей.

3. Критерии оценки

   • Измерение основного результата: влияние почечной функции на общие концентрации в плазме (измерение общих концентраций антибиотиков в плазме)

   • Вторичные показатели результатов:

   • Влияние концентрации белков плазмы и их природы на свободную концентрацию антибиотиков
   • Тканевое и жидкостное проникновение антибиотиков (легочная ткань, бронхоальвеолярный лаваж, дренажные жидкости)
   • Фармакокинетическое моделирование
   • Ковариационный анализ

4. Проведение исследования

   4.1. Подходящие пациенты

   Пациенты, госпитализированные в отделения интенсивной терапии и получающие лечение по поводу легочной или абдоминальной инфекции, септицемии или любой другой инфекции, требующей назначения одного из трех антибиотиков, упомянутых выше.

   4.2. Учебные группы

   Пациенты будут разделены на две группы:

   • 1 группа: пациенты со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 30 мл/мин.
   • 2 группа: больные с почечной недостаточностью или находящиеся на гемодиализе

   4.3. Соображения безопасности

   Каждый из трех β-лактамов имеет долгую историю безопасного применения у пациентов, госпитализированных в отделения интенсивной терапии, но может вызывать изменение комменсальной флоры, аллергические реакции, нейротоксичность (при высоких дозах). Цефтриаксон может вызвать гемолитическую анемию.

   4.4. Критерий исключения

   • Пациенты <18 лет
   • Аллергия на β-лактамы
   • Повышенная чувствительность к пенициллину (IgE-опосредованная)
   • Любая биологическая аномалия, рассматриваемая лечащим врачом как способная существенно повлиять на интерпретацию данных.
   • Отсутствие консенсуса
   • Терапевтическое ограничение

   4.5. Продолжительность лечения: 7 дней, за исключением глубоких неконтролируемых очагов (удлиняется до 10-14 дней).

   4.6. Последующее наблюдение: первое посещение (посещение №1) для определения критериев приемлемости. Дополнительные визиты: каждый день в период лечения.

5. Подсчет количества больных

   Поскольку это описательное фармакокинетическое исследование без формальных заранее определенных гипотез, расчет размера популяции не производился. Основываясь на литературных данных и опыте исследователей, всего 20 пациентов в каждой группе должно быть достаточно, чтобы сделать значимые выводы.

6. Отбор и обработка проб

   • Отбор проб сыворотки и биологических жидкостей: как правило, в равновесном состоянии для всех трех антибиотиков и в фиксированное время после болюсного введения (цефтриаксон) или длительной инфузии (меропенем), и выполняется медсестрой-исследователем в соответствии с заранее установленным графиком.
   • Забор образцов тканей: Медицинским персоналом, когда это оправдано по диагностическим или лечебным причинам.
   • Все образцы будут переданы в лабораторию, где они будут обработаны с использованием предварительно определенных и утвержденных протоколов.

   Анализ на антибиотики: валидированная жидкостная хроматография - методы масс-спектрометрии (протоколы и характеристики методов анализа предоставляются по запросу). Свободная фракция каждого антибиотика будет измеряться после отделения связанной фракции с помощью молекулярного сита (Ngougni Pokem et al., 2015).

7. Статистический анализ и анализ данных

   Фармакокинетические анализы будут выполняться с использованием NONMEM (NONlinear Mixed Effect Modeling) (http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/ ) или PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) програмное обеспечение. Моно-, двух- и трехкомпонентные модели будут тестироваться с использованием плазмы, тканевых и биологических жидкостей без антибиотиков и с общими концентрациями антибиотиков. Метод условной оценки первого порядка с взаимодействием (FOCE-I) будет использоваться для оценки целевых функций (Jaruratanasirikul et al., 2015), чтобы выбрать наиболее подходящую модель для расчета фармакокинетических параметров (Roberts et al. 2009).

8. Конфиденциальность и права пациентов.

   Личность и личные данные пациентов останутся конфиденциальными в соответствии с применимым бельгийским законодательством.

   Перед регистрацией каждый пациент (или его/ее опекун) предоставит письменное информированное согласие. Каждому зарегистрированному пациенту (или его/ее опекуну) будет разрешено выйти из исследования в любое время, что не повлияет на его/ее лечение.

9. Контакты

Все вопросы по обучению можно задать

• ответственный исследователь: профессор Pr Pierre-François Laterre (тел.: 00-32-2-764-2733 (отделение интенсивной терапии) или 764-2735 (прямой) в Cliniques universitaire St Luc, Брюссель, Бельгия
• ассоциированные исследователи: профессор Франсуаза Ван Бамбеке (тел.: 00-32-2-764-7378) и Pharm. Перрин Нгугни Покем (тел. 00-32-2-764-7225) из Католического университета Лувена (Лувенский научно-исследовательский институт наркотиков), Брюссель, Бельгия.