Farmakokinetyka i farmakodynamika populacyjna beta-laktamów będących przedmiotem zainteresowania u dorosłych pacjentów oddziałów intensywnej terapii (Pop-PK/PD)

1. Tło, przegląd literatury i uzasadnienie badania

   1.1. Wprowadzenie

   Skuteczność β-laktamów zależy przede wszystkim od przedziału czasu, w którym stężenie w osoczu pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) antybiotyku wobec organizmu(ów) docelowego (Craig, 1998). Ogólnie przyjmuje się, że wolne stężenie antybiotyku musi utrzymywać się powyżej MIC przez co najmniej 40 do 70% przerwy między dwoma kolejnymi podaniami, a nawet 100% w ciężkich zakażeniach u pacjentów hospitalizowanych na OIT (MacGowan, 2011). Wolne stężenie musi osiągnąć wartość 4 x MIC dla 40 do 70% (Mohd Hafiz i in., 2012) lub nawet 100% (Tam i in., 2005) przerwy między dawkami, aby zapobiec pojawieniu się oporności .

   Ze względu na duże różnice między pacjentami i między poszczególnymi pacjentami trudno jest osiągnąć pożądane stężenia, opierając się wyłącznie na zwykłych zaleceniach dotyczących dawkowania i/lub stosując standardowe schematy dawkowania. Ponadto pacjenci intensywnej terapii są w tym kontekście trudnymi pacjentami (Roberts i in., 2014) ze względu na poważne zaburzenia związane z chorobami podstawowymi i nieprawidłowościami (nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca, niewydolność nerek i/lub wątroby) oraz konieczne interwencje (sztuczne wentylacja, chirurgia, sztuczne karmienie itd.). Wykazują również istotne różnice w poziomie białek osocza oraz szybkie i nieprzewidywalne fluktuacje ich funkcji nerek (Beumier i in., 2015; Goncalves-Pereira i Povoa, 2011; Roberts i Lipman, 2009), z których wszystkie modulują farmakokinetyki β-laktamów (Goncalves-Pereira i Povoa, 2011; Hayashi i in., 2013; Sime i in., 2012; Udy i in., 2012; Wong i in., 2013). Stężenie wolnej frakcji będzie szczególnie zmodyfikowane dla tych β-laktamów, które wiążą się z dużymi białkami, takich jak temocylina lub ceftriakson (Schleibinger i in., 2015; Ulldemolins i in., 2011; Van Dalen i in., 1987; Wong i in. ., 2013), ale może również ulec zmianie w przypadku β-laktamów, które są wydalane głównie przez nerki (temocillin, ceftriakson, meropenem) (Carlier i in., 2013; Simon i in., 2006; Vandecasteele i in., 2015 ).

   1.2. Aspekty kliniczne temocyliny, ceftriaksonu i meropenemu oraz aktualny stan wiedzy na temat ich dawkowania

   Temocylina jest karboksypenicyliną o użytecznej aktywności przeciwko bakteriom Gram-ujemnym (z wyjątkiem P. aeruginosa) i o dużej stabilności wobec większości β-laktamaz, w tym ESBL), cefalosporynaz AmpC i niektórych karbapenemaz (Livermore i in., 2006; Zykov i in. ., 2016). Temocylina może stanowić alternatywę dla karbapenemów (Balakrishnan i in., 2011; Livermore i Tulkens, 2009). Około 85% temocyliny w osoczu wiąże się z białkami, a około 80% podanej dawki jest eliminowane w ciągu 24 godzin w postaci niezmienionej na drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego (Temocillin Charakterystyka Produktu Leczniczego [ChPL], 2015).

   Ceftriakson wykazuje umiarkowanie rozszerzone spektrum działania i jest stabilny w stosunku do niektórych β-laktamaz, ale nie do ESBL, cefalosporynaz AmpC i niektórych karbapenemaz (Suankratay i in., 2008). Stanowi alternatywę dla karbapenemów w przypadku zakażenia wrażliwymi organizmami (Paradis i in., 1992). Jego wiązanie z białkami wynosi około 95%, a jego eliminacja odbywa się głównie drogą nerkową (50 do 60% w postaci niezmienionej), a pozostała część jest wydalana z żółcią, tworząc mikrobiologicznie nieaktywne metabolity (ChPL Ceftriaksonu, 2015).

   Meropenem wykazuje bardzo szerokie spektrum i jest stosowany w terapii empirycznej w obawie przed obecnością organizmów wytwarzających ESBL, na które inne antybiotyki są oporne (Zykov i in., 2016). Meropenem ma nieprzewidywalny profil farmakokinetyczny u pacjentów z niewydolnością nerek lub poddawanych hemodializie (Carlier i wsp., 2013; Goncalves-Pereira i wsp., 2014). Meropenem jest wydalany głównie przez nerki (50-75% w postaci niezmienionej; ChPL meropenemu, 2014).

   Antybiotyki są często przepisywane empirycznie w dawkach ustalonych na podstawie tego, co uznano za odpowiednie dla populacji ogólnej, z pewnym dostosowaniem do masy ciała oraz czynności nerek i/lub wątroby. Jednakże, jak w przypadku każdego leku, istnieje coraz więcej dowodów na to, że stężenia obserwowane po podaniu standardowej dawki są w rzeczywistości bardzo zmienne i często różnią się od oczekiwanych, co prowadzi do ryzyka skutków subterapeutycznych lub toksycznych.

   Ostatnie badania wykazały, że dożylne podanie 6 g temocyliny w ciągłej infuzji (Laterre i in., 2015), 4 g ceftriaksonu w dwóch podaniach w odstępie 12 godzin (Roberts i in., 2007; Salvador i in., 1983), lub 6 g meropenemu w 3 podaniach w przedłużonym wlewie (3 h) w odstępie 8 h (Dulhunty i in., 2013; Frippiat i in., 2015; Jamal i in., 2015), pozwalają na uwolnienie się stężenia w osoczu 4 x MIC dla wrażliwych organizmów podczas 40-70%, a nawet 100% przerwy między dawkami, jednak z dużymi różnicami międzyosobniczymi, zwłaszcza dla cząsteczek o wysokim stopniu wiązania białek (temocillin, ceftriakson) ze względu na różnice w ich wydalaniu przez nerki. Dostępnych jest bardzo niewiele informacji na temat ich poziomu w tkankach, ale podejrzewa się, że często występują również duże różnice międzyosobnicze.

2. Cele studiów

   Celem jest pomiar całkowitego i wolnego stężenia antybiotyków w osoczu, dostępnych płynach ustrojowych oraz w miarę możliwości tkankach po dożylnym podaniu:

   • temocylina: 6 g w ciągłej infuzji przez 24 h;
   • ceftriakson: podawanie w bolusie 2 g w 30-minutowym wlewie dwa razy dziennie;
   • meropenem: przedłużony wlew (3 godziny) 2 g trzy razy na dobę.

   Dawki te będą dostosowywane u pacjentów w zależności od czynności nerek.

   Podstawowy cel:

   Obliczenie i ocena wartości kluczowych parametrów farmakokinetycznych (klirens całkowity, objętość dystrybucji, stałe eliminacji, całkowita ekspozycja w osoczu i tkankach oraz maksymalne i minimalne stężenia w osoczu i płynach ustrojowych.

   Cele drugorzędne:

   • korelacja między profilem białek osocza a rzeczywistymi stężeniami wolnego antybiotyku;
   • wpływ zmian funkcji nerek na wolne i całkowite stężenie antybiotyków w osoczu;
   • wpływ poziomu i charakteru krążących białek na wolną frakcję antybiotyków;
   • stopień penetracji tkankowej antybiotyków (w dostępnych próbkach) oraz ich penetracji w odpowiednich płynach ustrojowych (płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe, drenaż i płyny puchlinowe).
   • modelowanie farmakokinetyki populacyjnej antybiotyków w całym zbiorze pacjentów włączonych do badania;
   • badanie i ocena wpływu współzmiennych (z wykorzystaniem danych biometrycznych, biochemicznych i klinicznych) na zmienność poszczególnych profili farmakokinetycznych.

3. Mierniki rezultatu

   • Podstawowy punkt końcowy: wpływ czynności nerek na całkowite stężenie antybiotyków w osoczu (pomiar całkowitego stężenia antybiotyków w osoczu)

   • Miary wyników drugorzędnych:

   • Wpływ stężenia białek osocza i ich rodzaju na stężenie wolnych antybiotyków
   • Tkankowe i płynowe przenikanie antybiotyków (tkanka płucna, popłuczyny oskrzelowo-pęcherzykowe, płyny drenażowe)
   • Modelowanie farmakokinetyczne
   • Analiza współzmiennych

4. Prowadzenie badania

   4.1. Kwalifikujący się pacjenci

   Pacjenci hospitalizowani na oddziałach intensywnej terapii i leczeni z powodu infekcji płuc lub jamy brzusznej, posocznicy lub innej infekcji wymagającej przepisania jednego z trzech wymienionych powyżej antybiotyków.

   4.2. Grupy badawcze

   Pacjenci zostaną podzieleni na dwie grupy:

   • Grupa 1: pacjenci ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 30 ml/min
   • Grupa 2: pacjenci z niewydolnością nerek lub poddawani hemodializie

   4.3. Względy bezpieczeństwa

   Każdy z trzech β-laktamów ma długą historię bezpiecznego stosowania u pacjentów hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii, ale może powodować zmiany we florze komensalnej, reakcje alergiczne, neurotoksyczność (w dużych dawkach). Ceftriakson może powodować niedokrwistość hemolityczną.

   4.4. Kryteria wyłączenia

   • Pacjenci w wieku <18 lat
   • Alergia na β-laktamy
   • Nadwrażliwość na penicylinę (IgE-zależna)
   • Każda nieprawidłowość biologiczna uznana przez lekarza prowadzącego za mogącą w znaczący sposób wpływać na interpretację danych
   • Brak konsensusu
   • Ograniczenie terapeutyczne

   4.5. Czas trwania leczenia: 7 dni z wyjątkiem głębokich, niekontrolowanych ognisk (wydłużenie do 10-14 dni).

   4.6. Kontynuacja: Pierwsza wizyta (wizyta nr 1) w celu określenia kryteriów kwalifikowalności. Wizyty dodatkowe: codziennie w okresie leczenia.

5. Obliczanie liczby pacjentów

   Ponieważ jest to opisowe badanie farmakokinetyczne bez formalnej z góry określonej hipotezy, nie dokonano obliczeń wielkości populacji. Na podstawie danych literaturowych i doświadczenia badaczy łączna liczba 20 pacjentów w każdym ramieniu powinna wystarczyć do wyciągnięcia miarodajnych wniosków.

6. Pobieranie próbek i przetwarzanie próbek

   • Pobieranie próbek surowicy i płynów ustrojowych: zwykle w równowadze dla wszystkich trzech antybiotyków oraz w ustalonych momentach po podaniu bolusa (ceftriaksonu) lub przedłużonej infuzji (meropenem) i wykonywane przez pielęgniarkę badawczą zgodnie z wcześniej ustalonym harmonogramem.
   • Pobieranie tkanek: przez personel medyczny w uzasadnionych przypadkach diagnostycznych lub leczniczych.
   • Wszystkie próbki zostaną przesłane do laboratorium, gdzie zostaną poddane obróbce przy użyciu wcześniej zdefiniowanych i zatwierdzonych protokołów.

   Test antybiotykowy: zwalidowana chromatografia cieczowa - metody spektrometrii mas (protokoły i wykonanie metod testowych dostępne na życzenie). Wolna frakcja każdego antybiotyku zostanie zmierzona po oddzieleniu frakcji związanej przez przesiewanie molekularne (Ngougni Pokem i in., 2015).

7. Analiza statystyczna i analiza danych

   Analizy farmakokinetyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu metody NONMEM (NONlinear Mixed Effect Modeling) (http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/ ) lub PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) oprogramowanie. Modele jedno-, dwu- i trójkompartmentowe zostaną przetestowane przy użyciu osocza, tkanek i płynów ustrojowych, wolnych od antybiotyków i całkowitych stężeń antybiotyków. Metoda warunkowego oszacowania pierwszego rzędu z interakcją (FOCE-I) zostanie wykorzystana do oceny funkcji celu (Jaruratanasirikul i in., 2015) w celu wybrania najbardziej odpowiedniego modelu do obliczenia parametrów farmakokinetycznych (Roberts i in. 2009).

8. Poufność i prawa pacjentów.

   Tożsamość i dane osobowe pacjentów pozostaną poufne zgodnie z obowiązującym prawem belgijskim

   Przed rejestracją każdy pacjent (lub jego/jej opiekun) przedstawi pisemną świadomą zgodę. Każdy włączony pacjent (lub jego/jej opiekun) będzie mógł wycofać się z badania w dowolnym momencie bez wpływu na jego/jej leczenie.

9. Łączność

Wszelkie pytania dotyczące badania można kierować na adres

• odpowiedzialny badacz: profesor Pr Pierre-François Laterre (tel.: 00-32-2-764-2733 (oddział intensywnej terapii) lub 764-2735 (bezpośrednio) w Cliniques universitaire St Luc, Bruksela, Belgia
• współpracujący badacze: profesor Françoise Van Bambeke (tel.: 00-32-2-764-7378) i Pharm. Perrin Ngougni Pokem (tel. 00-32-2-764-7225) z Université catholique de Louvain (Instytut Badań nad Lekami w Louvain), Bruksela, Belgia.