Populatie Farmacokinetiek en farmacodynamiek van bèta-lactams die van belang zijn bij volwassen patiënten van intensive care-afdelingen (Pop-PK/PD)

1. Achtergrond, literatuuronderzoek en rechtvaardiging van de studie

   1.1. Invoering

   De werkzaamheid van β-lactams hangt voornamelijk af van het tijdsinterval waarin de plasmaconcentratie boven de minimale remmende concentratie (MIC) van het antibioticum tegen het (de) doelorganisme(n) blijft (Craig, 1998). Het is algemeen aanvaard dat de vrije concentratie van het antibioticum gedurende ten minste 40 tot 70% van het interval tussen twee opeenvolgende toedieningen boven de MIC moet blijven, en zelfs 100% moet bereiken voor ernstige infecties bij patiënten die zijn opgenomen op Intensive Care Units (MacGowan, 2011). De vrije concentratie moet een waarde bereiken van 4 x de MIC voor 40 tot 70% (Mohd Hafiz et al., 2012) of zelfs 100 % (Tam et al., 2005) van het doseringsinterval om het ontstaan ​​van resistentie te voorkomen .

   Vanwege de grote inter- en intra-individuele variaties tussen patiënten, is het moeilijk om de gewenste concentraties te bereiken als u alleen vertrouwt op de gebruikelijke doseringsaanbevelingen en/of standaard doseringsregimes gebruikt. Bovendien zijn Intensive Care-patiënten in deze context lastige patiënten (Roberts et al., 2014) door grove verstoringen die verband houden met onderliggende ziekten en afwijkingen (arteriële hypertensie, hartritmestoornissen, nier- en/of leverinsufficiëntie) en de noodzakelijke interventies (kunstmatige beademing, chirurgie, kunstmatige voeding, enzovoort...). Ze vertonen ook belangrijke variaties in het niveau van plasma-eiwitten en snelle en onvoorspelbare fluctuaties van hun nierfunctie (Beumier et al., 2015; Goncalves-Pereira en Povoa, 2011; Roberts en Lipman, 2009), waarvan bekend is dat ze allemaal moduleren de farmacokinetiek van β-lactams (Goncalves-Pereira en Povoa, 2011; Hayashi et al., 2013; Sime et al., 2012; Udy et al., 2012; Wong et al., 2013). De concentratie van de vrije fractie zal speciaal aangepast worden voor die β-lactams met grote eiwitbinding zoals temocilline of ceftriaxon (Schleibinger et al., 2015; Ulldemolins et al., 2011; Van Dalen et al., 1987; Wong et al. ., 2013), maar kan ook gewijzigd zijn voor β-lactams die voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden (temocilline, ceftriaxon, meropenem) (Carlier et al., 2013; Simon et al., 2006; Vandecasteele et al., 2015 ).

   1.2. Klinisch belang van temocilline, ceftriaxon en meropenem en stand van de techniek met betrekking tot hun dosering

   Temocilline is een carboxypenicilline met nuttige activiteit tegen gramnegatieve bacteriën (met uitzondering van P. aeruginosa) en met een grote stabiliteit ten opzichte van de meeste β-lactamasen, waaronder ESBL), AmpC-cefalosporinasen en sommige carbapenemasen (Livermore et al., 2006; Zykov et al. ., 2016). Temocilline kan een alternatief zijn voor carbapenems (Balakrishnan et al., 2011; Livermore en Tulkens, 2009). Ongeveer 85% van temocilline in plasma is eiwitgebonden en ongeveer 80% van de toegediende dosis wordt in 24 uur in intacte vorm geëlimineerd door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie (Temocillin Summary of Product Characteristics [SmPC], 2015)

   Ceftriaxon vertoont een matig vergroot werkingsspectrum en is stabiel ten opzichte van bepaalde β-lactamasen, maar niet ten opzichte van ESBL's, AmpC-cefalosporinasen en bepaalde carbapenemasen (Suankratay et al., 2008). Het is een alternatief voor carbapenems bij een infectie met vatbare organismen (Paradis et al., 1992). De eiwitbinding is ongeveer 95% en de eliminatie vindt voornamelijk plaats via de nieren (50 tot 60% in ongewijzigde vorm), terwijl de rest wordt uitgescheiden via de gal om microbiologisch inactieve metabolieten te vormen (Ceftriaxon SmPC, 2015).

   Meropenem vertoont een zeer groot spectrum en wordt gebruikt in empirische therapie bij angst voor de aanwezigheid van ESBL-producerende organismen waartegen andere antibiotica resistent zijn (Zykov et al., 2016). Meropenem heeft een onvoorspelbaar farmacokinetisch profiel bij patiënten met nierinsufficiëntie of hemodialyse (Carlier et al., 2013; Goncalves-Pereira et al., 2014). Meropenem wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden (50 - 75 % in ongewijzigde vorm; SmPC meropenem, 2014).

   Antibiotica worden vaak empirisch voorgeschreven met doses die zijn gebaseerd op wat geschikt is bevonden voor de algemene bevolking, met enige aanpassing voor gewicht en nier- en/of leverfunctie. Zoals voor elk geneesmiddel is er echter steeds meer bewijs dat de waargenomen concentraties na toediening van een standaarddosis in feite zeer variabel zijn en vaak verschillen van de verwachte, wat leidt tot risico's op subtherapeutische of toxische effecten.

   Recente studies hebben aangetoond dat een intraveneuze toediening van 6 g temocilline door continue infusie (Laterre et al., 2015), of 4 g ceftriaxon in twee toedieningen met een interval van 12 uur (Roberts et al., 2007; Salvador et al., 1983), of van 6 g meropenem in 3 toedieningen door langdurige infusie (3 uur) met een interval van 8 uur (Dulhunty et al., 2013; Frippiat et al., 2015; Jamal et al., 2015), laat vrij plasmaconcentraties van 4 x de MIC tegen gevoelige organismen gedurende 40-70%, of zelfs 100% van het doseringsinterval, met echter grote interindividuele variaties, vooral voor moleculen met een hoge eiwitbinding (temocilline, ceftriaxon) als gevolg van variaties in hun renale eliminatie. Er is zeer weinig informatie beschikbaar over hun weefselniveaus, maar men vermoedt dat grote interindividuele variaties ook vaak voorkomen.

2. Studie Doelstellingen

   Het doel is het meten van de totale en vrije concentraties van de antibiotica in plasma, toegankelijke lichaamsvloeistoffen en, indien mogelijk, weefsels na intraveneuze toediening van:

   • temocilline: 6 g door continue infusie gedurende 24 uur;
   • ceftriaxon: bolustoediening van 2 g in een infuus van 30 minuten tweemaal daags;
   • meropenem: langdurige infusie (3 uur) van 2 g driemaal daags.

   Deze doses zullen bij patiënten worden aangepast op basis van hun nierfunctie.

   Hoofddoel:

   Berekenen en beoordelen van de waarden van de belangrijkste farmacokinetische parameters (totale klaring, distributievolume, eliminatieconstanten, totale plasma- en weefselblootstelling en maximale en minimale plasma- en lichaamsvloeistofconcentraties).

   Secundaire doelstellingen:

   • de correlatie tussen het plasma-eiwitprofiel en de werkelijke vrije antibioticumconcentraties;
   • de impact van de veranderingen van de nierfunctie op de vrije en totale plasmaconcentraties van de antibiotica;
   • de impact van het niveau en de aard van circulerende eiwitten op de vrije fractie van de antibiotica;
   • de mate van weefselpenetratie van de antibiotica (in toegankelijke monsters) en van hun penetratie in relevante lichaamsvloeistoffen (bronchoalveolaire lavage, drainage en ascitesvloeistoffen).
   • om de populatiefarmacokinetiek van de antibiotica te modelleren in het geheel van patiënten die in de studie zijn opgenomen;
   • de invloed van co-variabelen (met behulp van biometrische, biochemische en klinische gegevens) op de variabiliteit van de individuele farmacokinetische profielen onderzoeken en beoordelen.

3. Uitkomstmaatregelen

   • Primaire uitkomstmaat: invloed van de nierfunctie op de totale plasmaconcentraties (meting van de totale plasmaconcentraties van antibiotica)

   • Secundaire uitkomstmaten:

   • Invloed van de plasma-eiwitconcentratie en hun aard op de vrije concentratie van antibiotica
   • Weefsel- en vloeistofpenetratie van antibiotica (longweefsel, bronchoalveolaire lavage, drainagevloeistoffen)
   • Farmacokinetische modellering
   • Co-variabelen analyse

4. Uitvoering van de studie

   4.1. In aanmerking komende patiënten

   Patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen op Intensive Care-afdelingen en worden behandeld voor long- of buikinfectie, septikemie of een andere infectie waarvoor het voorschrijven van een van de drie bovengenoemde antibiotica nodig is.

   4.2. Studie groepen

   De patiënten worden in twee groepen verdeeld:

   • Groep 1: patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 30 ml/min
   • Groep 2: patiënten met nierinsufficiëntie of onder hemodialyse

   4.3. Veiligheidsoverwegingen

   De drie β-lactams hebben elk een lange geschiedenis van veilig gebruik bij patiënten die zijn opgenomen op de Intensive Care, maar kunnen een verandering van de commensale flora, allergische reacties, neurotoxiciteit (bij hoge doses) veroorzaken. Ceftriaxon kan hemolytische anemie veroorzaken.

   4.4. Uitsluitingscriteria

   • Patiënten <18 jaar
   • Allergie voor β-lactams
   • Overgevoeligheid voor penicilline (IgE-gemedieerd)
   • Elke biologische afwijking die door de behandelende arts als vatbaar wordt beschouwd om op significante wijze de interpretatie van de gegevens te beïnvloeden
   • Afwezigheid van overeenstemming
   • Therapeutische beperking

   4.5. Behandelingsduur: 7 dagen behalve voor diepe, niet-gecontroleerde foci (verlengd tot 10-14 dagen).

   4.6. Follow-up: Eerste bezoek (bezoek #1) om de geschiktheidscriteria te bepalen. Bijkomende bezoeken: elke dag tijdens de behandelingsperiode.

5. Berekening van het aantal patiënten

   Aangezien dit een beschrijvend farmacokinetisch onderzoek is zonder formeel vooraf bepaalde hypothese, is er geen berekening gemaakt van de omvang van de populatie. Op basis van literatuurgegevens en de ervaring van de onderzoekers zou een totaal van 20 patiënten in elke arm voldoende moeten zijn om zinvolle conclusies te trekken.

6. Bemonstering en verwerking van monsters

   • Bemonstering van serum en lichaamsvloeistoffen: meestal in evenwicht voor alle drie de antibiotica, en op vaste tijdstippen na toediening van de bolus (ceftriaxon) of het verlengde infuus (meropenem), en uitgevoerd door een onderzoeksverpleegkundige volgens een vooraf bepaald schema.
   • Bemonstering van weefsels: door medisch personeel indien dit om diagnostische of behandelingsredenen gerechtvaardigd is.
   • Alle monsters worden overgebracht naar het laboratorium waar ze worden behandeld met behulp van vooraf gedefinieerde en gevalideerde protocollen.

   Antibioticatest: gevalideerde vloeistofchromatografie - massaspectrometrische methoden (protocollen en uitvoering van de testmethoden op aanvraag verkrijgbaar). De vrije fractie van elk antibioticum zal worden gemeten na scheiding van de gebonden fractie door moleculair zeven (Ngougni Pokem et al., 2015).

7. Statistische analyse en data-analyse

   Farmacokinetische analyses zullen worden uitgevoerd met NONMEM (NONlinear Mixed Effect Modeling) (http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/ ) of PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) software. Mono-, bi- en tri-compartimentele modellen zullen worden getest met antibioticavrije plasma-, weefsel- en lichaamsvloeistoffen en totale antibioticaconcentraties. De First-Order Conditional Estimation with Interaction (FOCE-I) methode zal worden gebruikt om de objectieve functies te beoordelen (Jaruratanasirikul et al., 2015) om het meest geschikte model te selecteren voor de berekening van de farmacokinetische parameters (Roberts et al. 2009).

8. Vertrouwelijkheid en rechten van patiënten.

   De identiteit en de persoonsgegevens van de patiënten blijven vertrouwelijk volgens de toepasselijke Belgische wetgeving

   Voorafgaand aan de inschrijving zal elke patiënt (of zijn/haar voogd) een schriftelijke geïnformeerde toestemming geven. Elke ingeschreven patiënt (of zijn/haar voogd) mag zich op elk moment terugtrekken uit het onderzoek zonder gevolgen voor zijn/haar behandeling.

9. Contacten

U kunt met alle vragen over het onderzoek terecht

• de verantwoordelijke onderzoeker: Professor Pr. Pierre-François Laterre (telefoon: 00-32-2-764-2733 (Intensive Care Unit) of 764-2735 (rechtstreeks) aan de Cliniques universitaire St Luc, Brussel, België
• de betrokken onderzoekers: professor Françoise Van Bambeke (tel.: 00-32-2-764-7378) en Pharm. Perrin Ngougni Pokem (telefoon 00-32-2-764-7225) aan de Université catholique de Louvain (Louvain Drug Research Institute), Brussel, België.