Az érdeklődésre számot tartó béta-laktámok populációs farmakokinetikája és farmakodinámiája az intenzív osztályokról származó felnőtt betegeknél (Pop-PK/PD)

1. A tanulmány háttere, szakirodalmi áttekintése és indoklása

   1.1. Bevezetés

   A β-laktámok hatékonysága elsősorban attól az időintervallumtól függ, amely alatt a plazmakoncentráció az antibiotikum minimális gátló koncentrációja (MIC) felett marad a célszervezet(ek) ellen (Craig, 1998). Általánosan elfogadott, hogy az antibiotikum szabad koncentrációjának a MIC felett kell maradnia a két egymást követő beadás közötti intervallum legalább 40-70%-ában, és súlyos fertőzések esetén a 100%-ot is el kell érnie az intenzív osztályokon (MacGowan) kórházba került betegeknél. 2011). A rezisztencia kialakulásának megelőzése érdekében a szabad koncentrációnak el kell érnie a MIC 4-szeresét az adagolási intervallum 40-70%-ánál (Mohd Hafiz et al., 2012), vagy akár 100%-ánál (Tam et al., 2005). .

   A betegek közötti nagy inter- és intraindividuális eltérések miatt nehéz elérni a kívánt koncentrációt, ha csak a szokásos adagolási ajánlásokra hagyatkozunk és/vagy standard adagolási rendet alkalmazunk. Ráadásul az intenzív terápiás betegek ebben az összefüggésben nehéz betegeknek számítanak (Roberts et al., 2014) az alapbetegségekkel és rendellenességekkel (artériás hipertónia, szívritmuszavarok, vese- és/vagy májelégtelenség) és a szükséges beavatkozásokkal (mesterséges beavatkozásokkal) kapcsolatos durva perturbációk miatt. lélegeztetés, műtét, mesterséges táplálás stb.). Emellett jelentős eltéréseket mutatnak a plazmafehérjék szintjében, valamint gyors és előre nem látható ingadozásokat mutatnak veseműködésükben (Beumier és mtsai, 2015; Goncalves-Pereira és Povoa, 2011; Roberts és Lipman, 2009), amelyekről ismert, hogy modulálnak. a β-laktámok farmakokinetikája (Goncalves-Pereira és Povoa, 2011; Hayashi és mtsai, 2013; Sime et al., 2012; Udy és mtsai, 2012; Wong és mtsai, 2013). A szabad frakció koncentrációja különösen módosul azon β-laktámok esetében, amelyek nagy fehérjekötődéssel rendelkeznek, mint például a temocillin vagy a ceftriaxon (Schleibinger és mtsai, 2015; Ulldemolins et al., 2011; Van Dalen et al., 1987; Wong et al. ., 2013), de a főként vesén keresztül kiválasztódó β-laktámok (temocillin, ceftriaxon, meropenem) esetében is módosulhat (Carlier és mtsai, 2013; Simon és mtsai, 2006; Vandecasteele et al., 2015). ).

   1.2. A temocillin, a ceftriaxon és a meropenem klinikai érdeklődése és a technika állása az adagolásukat illetően

   A temocillin egy karboxipenicillin, amely hasznos hatással van a Gram-negatív baktériumok ellen (kivéve a P. aeruginosa-t), és nagy stabilitást mutat a legtöbb β-laktamázzal szemben, beleértve az ESBL-t, az AmpC cefalosporinázokat és néhány karbapenemázt (Livermore et al., 2006; Zykov et al. ., 2016). A temocillin a karbapenemek alternatívája lehet (Balakrishnan et al., 2011; Livermore és Tulkens, 2009). A plazmában lévő temocillin körülbelül 85%-a fehérjéhez kötődik, és a beadott dózis körülbelül 80%-a 24 óra alatt sértetlen formában ürül ki glomeruláris szűréssel és tubuláris szekrécióval (Temocillin Alkalmazási előírás [SmPC], 2015).

   A ceftriaxon mérsékelten megnövelt hatásspektrumot mutat, és stabil bizonyos β-laktamázokkal szemben, de nem stabil az ESBL-ekkel, AmpC cefalosporinázokkal és bizonyos karbapenemázokkal szemben (Suankratay et al., 2008). Alternatívája a karbapenemeknek, ha arra érzékeny organizmusok fertőzését kezelik (Paradis et al., 1992). A fehérjékhez való kötődése körülbelül 95%, és eliminációja főként a vesén keresztül történik (50-60% változatlan formában), a fennmaradó rész pedig az epén keresztül mikrobiológiailag inaktív metabolitokká alakul ki (Ceftriaxone SmPC, 2015).

   A meropenem nagyon széles spektrummal rendelkezik, és empirikus terápiában alkalmazzák, ha tartanak az ESBL-termelő organizmusok jelenlététől, amelyekkel szemben más antibiotikumok rezisztensek (Zykov et al., 2016). A meropenem megjósolhatatlan farmakokinetikai profillal rendelkezik veseelégtelenségben szenvedő vagy hemodialízis alatt álló betegeknél (Carlier et al., 2013; Goncalves-Pereira és mtsai, 2014). A meropenem főként a vesén keresztül választódik ki (50-75%-a változatlan formában; alkalmazási előírás meropenem, 2014).

   Az antibiotikumokat gyakran empirikusan írják fel olyan dózisokkal, amelyek az általános populáció számára megfelelőnek bizonyultak, a testtömeghez, valamint a vese- és/vagy májfunkcióhoz némileg igazodva. Mint minden gyógyszer esetében, egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a standard dózis beadása után megfigyelt koncentrációk valójában nagyon változóak, és gyakran eltérnek a várttól, ami szubterápiás vagy toxikus hatások kockázatához vezet.

   A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy 6 g temocillin intravénás beadása folyamatos infúzióban (Laterre és mtsai, 2015), 4 g ceftriaxon két adagban, 12 órás időközönként (Roberts et al., 2007; Salvador és mtsai, 1983), vagy 6 g meropenem 3 adagban, hosszan tartó infúzióban (3 óra) 8 órás időközönként (Dulhunty és mtsai, 2013; Frippiat és mtsai, 2015; Jamal és mtsai, 2015), lehetővé téve a szabad kijutást. az érzékeny szervezetekkel szembeni MIC 4-szeres plazmakoncentrációja az adagolási intervallum 40-70%-a alatt, vagy akár 100%-a alatt, azonban nagy egyének közötti eltérések mutatkoznak, különösen a magas fehérjekötődésű molekulák (temocillin, ceftriaxon) esetében az eltérések miatt vesén keresztüli eliminációjuk során. Nagyon kevés információ áll rendelkezésre a szöveti szintjükről, de gyanítható, hogy nagy egyedek közötti eltérések is gyakoriak.

2. Tanulmányi célkitűzések

   A cél az antibiotikumok teljes és szabad koncentrációjának mérése a plazmában, a hozzáférhető testnedvekben és lehetőség szerint a szövetekben intravénás beadás után:

   • temocillin: 6 g folyamatos infúzióban 24 órán keresztül;
   • ceftriaxon: 2 g bolus beadása 30 perces infúzióban naponta kétszer;
   • meropenem: hosszan tartó infúzió (3 óra), 2 g naponta háromszor.

   Ezeket az adagokat a betegek vesefunkciója alapján módosítják.

   Elsődleges feladat:

   A kulcsfontosságú farmakokinetikai paraméterek (teljes clearance, eloszlási térfogat, eliminációs állandók, plazma és szövet teljes expozíció, valamint maximális és minimális plazma és testfolyadék koncentrációk) értékeinek kiszámítása és értékelése.

   Másodlagos célok:

   • a plazmafehérje profil és a tényleges szabad antibiotikum koncentráció közötti összefüggés;
   • a vesefunkció változásainak hatása az antibiotikumok szabad és teljes plazmakoncentrációjára;
   • a keringő fehérjék szintjének és természetének hatása az antibiotikumok szabad frakciójára;
   • az antibiotikumok szöveti penetrációjának mértéke (hozzáférhető mintákban) és behatolásuk a megfelelő testnedvekbe (bronchoalveoláris mosás, drenázs és ascites folyadékok).
   • az antibiotikumok populációs farmakokinetikájának modellezése a vizsgálatba bevont betegek teljes csoportjában;
   • a kovariációk (biometrikus, biokémiai és klinikai adatok felhasználásával) az egyes farmakokinetikai profilok változékonyságára gyakorolt ​​hatásának vizsgálata és értékelése.

3. Eredményintézkedések

   • Elsődleges eredménymérő: A vesefunkció hatása a teljes plazmakoncentrációra (az összes plazma antibiotikum-koncentráció mérése)

   • Másodlagos eredményintézkedések:

   • A plazmafehérje koncentrációjának és természetének hatása az antibiotikumok szabad koncentrációjára
   • Az antibiotikumok szövetbe és folyadékba történő behatolása (tüdőszövet, bronchoalveoláris mosás, drénfolyadékok)
   • Farmakokinetikai modellezés
   • Társváltozós elemzés

4. A tanulmány lefolytatása

   4.1. Jogosult betegek

   Intenzív osztályokon kórházba ápolt és tüdő- vagy hasi fertőzés, vérmérgezés vagy bármilyen más fertőzés miatt kezelt betegek, akiknél a fent említett három antibiotikum valamelyikének felírása szükséges.

   4.2. Tanulmányi csoportok

   A betegeket két csoportra osztják:

   • 1. csoport: betegek, akiknél a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 30 ml/perc
   • 2. csoport: veseelégtelenségben szenvedő vagy hemodialízis alatt álló betegek

   4.3. Biztonsági szempontok

   A három β-laktám mindegyike hosszú ideje biztonságosan alkalmazható intenzív osztályokon kórházba került betegeknél, de a kommenzális flóra megváltozását, allergiás reakciókat, neurotoxicitást okozhat (nagy dózisok esetén). A ceftriaxon hemolitikus anémiát okozhat.

   4.4. Kizárási kritériumok

   • 18 év alatti betegek
   • Allergia β-laktámokra
   • A penicillinnel szembeni túlérzékenység (IgE által közvetített)
   • Bármilyen biológiai rendellenesség, amelyet a kezelőorvos úgy ítél meg, hogy jelentős mértékben befolyásolhatja az adatok értelmezését
   • A konszenzus hiánya
   • Terápiás korlátozás

   4.5. A kezelés időtartama: 7 nap, kivéve a mély, nem kontrollált gócokat (10-14 napra meghosszabbítva).

   4.6. Nyomon követés: Első látogatás (1. látogatás) a jogosultsági feltételek meghatározásához. Kiegészítő vizitek: minden nap a kezelési időszak alatt.

5. A betegek számának kiszámítása

   Mivel ez egy leíró farmakokinetikai vizsgálat, formális előre meghatározott hipotézis nélkül, nem készült számítás a populáció méretére vonatkozóan. A szakirodalmi adatok és a vizsgálók tapasztalatai alapján mindkét karban összesen 20 betegnek elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy értelmes következtetéseket vonjunk le.

6. Mintavétel és minták feldolgozása

   • Szérum- és testnedv-mintavétel: jellemzően mindhárom antibiotikum egyensúlyi állapotában, a bolus (ceftriaxon) vagy az elhúzódó infúzió (meropenem) beadása után meghatározott időpontokban, és előre meghatározott ütemterv szerint kutatónővér végzi.
   • Szövetmintavétel: egészségügyi személyzet által, ha diagnosztikai vagy kezelési okok indokolják.
   • Minden mintát a laboratóriumba szállítanak, ahol előre meghatározott és validált protokollok szerint kezelik.

   Antibiotikum vizsgálat: validált folyadékkromatográfia - tömegspektrometriás módszerek (a vizsgálati módszerek protokollja és végrehajtása kérésre elérhető). Az egyes antibiotikumok szabad frakcióit a megkötött frakció molekuláris szitálással történő elválasztása után mérjük meg (Ngougni Pokem et al., 2015).

7. Statisztikai elemzés és adatelemzés

   A farmakokinetikai elemzéseket a NONMEM (NONlinear Mixed Effect Modeling) segítségével hajtják végre (http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/). ) vagy PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) szoftver. Az egy-, két- és háromrekeszes modelleket plazma-, szövet- és testnedvek antibiotikummentes és teljes antibiotikum-koncentrációjával tesztelik. Az elsőrendű kölcsönhatásos feltételes becslés (FOCE-I) módszert alkalmazzuk a célfüggvények értékelésére (Jaruratanasirikul et al., 2015), hogy kiválaszthassuk a legmegfelelőbb modellt a farmakokinetikai paraméterek kiszámításához (Roberts et al. 2009).

8. A betegek bizalmas kezelése és jogai.

   A betegek kiléte és személyes adatai a vonatkozó belga törvények értelmében bizalmasak maradnak

   A beiratkozás előtt minden beteg (vagy gyámja) írásos beleegyezését adja. Minden beiratkozott beteg (vagy gyámja) bármikor kiléphet a vizsgálatból anélkül, hogy ez befolyásolná a kezelését.

9. Kapcsolatok

A vizsgálattal kapcsolatos minden kérdés megválaszolható

• a felelős vizsgáló: Pr Pierre-François Laterre professzor (telefon: 00-32-2-764-2733 (intenzív osztály) vagy 764-2735 (közvetlen) a Cliniques universitaire St Luc-nál, Brüsszel, Belgium
• a társult nyomozók: Françoise Van Bambeke professzor (telefon: 00-32-2-764-7378) és Pharm. Perrin Ngougni Pokem (telefon: 00-32-2-764-7225) az Université catholique de Louvain-ban (Louvaini Gyógyszerkutató Intézet), Brüsszel, Belgium.