Farmacocinética e Farmacodinâmica Populacional de Beta-lactâmicos de Interesse em Pacientes Adultos de Unidades de Terapia Intensiva (Pop-PK/PD)

1. Antecedentes, Levantamento da Literatura e Justificativa do Estudo

   1.1. Introdução

   A eficácia dos β-lactâmicos depende principalmente do intervalo de tempo durante o qual a concentração plasmática permanece acima da concentração inibitória mínima (CIM) do antibiótico contra o(s) organismo(s)-alvo (Craig, 1998). É geralmente aceito que a concentração livre do antibiótico deve permanecer acima da CIM por pelo menos 40 a 70% do intervalo entre duas administrações sucessivas, podendo chegar até a 100% para infecções graves em pacientes internados em Unidades de Terapia Intensiva (MacGowan, 2011). A concentração livre deve atingir um valor de 4 x a MIC para 40 a 70% (Mohd Hafiz et al., 2012) ou mesmo 100% (Tam et al., 2005) do intervalo de dosagem para evitar o surgimento de resistência .

   Devido às grandes variações inter e intraindividuais entre os pacientes, é difícil atingir as concentrações desejadas confiando apenas nas recomendações de dosagem usuais e/ou usando regimes de dosagem padrão. Além disso, os doentes de Cuidados Intensivos são doentes difíceis neste contexto (Roberts et al., 2014) devido às perturbações grosseiras relacionadas com doenças e anomalias subjacentes (hipertensão arterial, alterações do ritmo cardíaco, insuficiência renal e/ou hepática) e às intervenções necessárias (artificial ventilação, cirurgia, alimentação artificial, e assim por diante…). Eles também apresentam variações importantes no nível de proteínas plasmáticas e flutuações rápidas e imprevisíveis de sua função renal (Beumier et al., 2015; Gonçalves-Pereira e Póvoa, 2011; Roberts e Lipman, 2009), todos os quais são conhecidos por modular a farmacocinética dos β-lactâmicos (Gonçalves-Pereira e Póvoa, 2011; Hayashi et al., 2013; Sime et al., 2012; Udy et al., 2012; Wong et al., 2013). A concentração da fração livre será especialmente modificada para os β-lactâmicos com grande ligação a proteínas, como temocilina ou ceftriaxona (Schleibinger et al., 2015; Ulldemolins et al., 2011; Van Dalen et al., 1987; Wong et al. ., 2013), mas também pode estar alterado para β-lactâmicos que são excretados principalmente por via renal (temocilina, ceftriaxona, meropenem) (Carlier et al., 2013; Simon et al., 2006; Vandecasteele et al., 2015 ).

   1.2. Interesse clínico da temocilina, ceftriaxona e meropenem e estado da arte em relação à sua dosagem

   A temocilina é uma carboxipenicilina com atividade útil contra bactérias Gram-negativas (excluindo P. aeruginosa) e com grande estabilidade contra a maioria das β-lactamases, incluindo ESBL), cefalosporinases AmpC e algumas carbapenemases (Livermore et al., 2006; Zykov et al ., 2016). A temocilina pode ser uma alternativa aos carbapenêmicos (Balakrishnan et al., 2011; Livermore e Tulkens, 2009). Cerca de 85% da temocilina no plasma liga-se às proteínas e cerca de 80% da dose administrada é eliminada em 24 h sob uma forma intacta por filtração glomerular e secreção tubular (Resumo das Características do Produto da Temocilina [SmPC], 2015)

   A ceftriaxona apresenta um espectro de atividade moderadamente aumentado e é estável em relação a certas β-lactamases, mas não a ESBLs, cefalosporinases AmpC e certas carbapenemases (Suankratay et al., 2008). É uma alternativa aos carbapenêmicos quando se trata de uma infecção com organismos suscetíveis (Paradis et al., 1992). A sua ligação às proteínas é de cerca de 95%, sendo a sua eliminação principalmente por via renal (50 a 60% sob forma inalterada) sendo o restante eliminado pela bílis para formar metabolitos microbiologicamente inativos (Ceftriaxona SmPC, 2015).

   Meropenem apresenta um espectro muito amplo e é usado em terapia empírica quando se teme a presença de organismos produtores de ESBL aos quais outros antibióticos são resistentes (Zykov et al., 2016). Meropenem tem um perfil farmacocinético imprevisível em pacientes com insuficiência renal ou em hemodiálise (Carlier et al., 2013; Gonçalves-Pereira et al., 2014). O meropenem é excretado principalmente por via renal (50 - 75 % sob uma forma inalterada; SmPC meropenem, 2014).

   Os antibióticos são frequentemente prescritos empiricamente com doses baseadas no que foi considerado adequado para a população em geral, com alguma adaptação para peso e função renal e/ou hepática. Como para qualquer medicamento, no entanto, há evidências crescentes de que as concentrações observadas após a administração de uma dose padrão são realmente altamente variáveis ​​e muitas vezes diferentes das esperadas, levando a riscos de efeitos subterapêuticos ou tóxicos.

   Estudos recentes demonstraram que uma administração intravenosa de 6 g de temocilina por infusão contínua (Laterre et al., 2015), de 4 g de ceftriaxona em duas administrações com intervalo de 12 h (Roberts et al., 2007; Salvador et al., 1983), ou de 6 g de meropenem em 3 administrações por infusão prolongada (3 h) com intervalo de 8 h (Dulhunty et al., 2013; Frippiat et al., 2015; Jamal et al., 2015), permitem atingir concentrações plasmáticas de 4 x MIC contra organismos suscetíveis durante 40-70%, ou mesmo 100% do intervalo de dosagem, com, no entanto, grandes variações interindividuais, especialmente para moléculas com alta ligação às proteínas (temocilina, ceftriaxona) devido a variações na sua eliminação renal. Muito pouca informação está disponível sobre seus níveis teciduais, mas suspeita-se que grandes variações interindividuais também sejam frequentes.

2. Objetivos do estudo

   O objetivo é medir as concentrações totais e livres de antibióticos no plasma, fluidos corporais acessíveis e, se possível, tecidos após administração intravenosa de:

   • temocilina: 6 g por infusão contínua durante 24 h;
   • ceftriaxona: administração em bolus de 2 g em infusão de 30 min duas vezes ao dia;
   • meropenem: infusão prolongada (3 h) de 2 g três vezes ao dia.

   Essas doses serão ajustadas em pacientes com base em sua função renal.

   Objetivo primário:

   Calcular e avaliar os valores dos principais parâmetros farmacocinéticos (depuração total, volume de distribuição, constantes de eliminação, exposição total plasmática e tecidual e concentrações plasmáticas e líquidas corporais máximas e mínimas).

   Objetivos secundários:

   • a correlação entre o perfil de proteínas plasmáticas e as concentrações reais de antibióticos livres;
   • o impacto das alterações da função renal nas concentrações plasmáticas livres e totais dos antibióticos;
   • o impacto do nível e natureza das proteínas circulantes na fração livre dos antibióticos;
   • a extensão da penetração tecidual dos antibióticos (em amostras acessíveis) e de sua penetração em fluidos corporais pertinentes (lavado broncoalveolar, drenagem e fluidos ascíticos).
   • modelar a farmacocinética populacional dos antibióticos em todo o conjunto de pacientes incluídos no estudo;
   • investigar e avaliar a influência de covariáveis ​​(utilizando dados biométricos, bioquímicos e clínicos) na variabilidade dos perfis farmacocinéticos individuais.

3. Medidas de resultado

   • Medida de desfecho primário: impacto da função renal nas concentrações plasmáticas totais (medição das concentrações plasmáticas totais de antibióticos)

   • Medidas de resultados secundários:

   • Impacto da concentração de proteínas plasmáticas e de sua natureza na concentração livre de antibióticos
   • Penetração tissular e fluida de antibióticos (tecido pulmonar, lavagem broncoalveolar, fluidos de drenagem)
   • Modelagem farmacocinética
   • Análise de covariáveis

4. Condução do Estudo

   4.1. Pacientes elegíveis

   Pacientes internados em Unidades de Terapia Intensiva e tratados por infecção pulmonar ou abdominal, septicemia ou qualquer outra infecção que exija a prescrição de um dos três antibióticos mencionados acima.

   4.2. grupos de estudo

   Os pacientes serão divididos em dois grupos:

   • Grupo 1: pacientes com taxa de filtração glomerular (GFR) ≥ 30 mL/min
   • Grupo 2: pacientes com insuficiência renal ou em hemodiálise

   4.3. Considerações de segurança

   Os três β-lactâmicos têm, cada um, um longo histórico de uso seguro em pacientes internados em Unidades de Terapia Intensiva, mas podem causar alteração da flora comensal, reações alérgicas, neurotoxicidade (em altas doses). Ceftriaxona pode causar anemia hemolítica.

   4.4. Critério de exclusão

   • Pacientes <18 anos
   • Alergia a β-lactâmicos
   • Hipersensibilidade à penicilina (mediada por IgE)
   • Qualquer anormalidade biológica considerada pelo médico assistente como susceptível de interferir de forma significativa na interpretação dos dados
   • Ausência de consenso
   • Limitação terapêutica

   4.5. Duração do tratamento: 7 dias, exceto para focos profundos e não controlados (prolongado para 10-14 dias).

   4.6. Acompanhamento: primeira visita (consulta nº 1) para determinar os critérios de elegibilidade. Visitas adicionais: todos os dias durante o período de tratamento.

5. Cálculo do número de pacientes

   Como este é um estudo farmacocinético descritivo sem hipótese formal predefinida, nenhum cálculo do tamanho da população foi feito. Com base nos dados da literatura e na experiência dos investigadores, um total de 20 pacientes em cada braço deve ser suficiente para tirar conclusões significativas.

6. Amostragem e processamento de amostras

   • Amostragem de soro e fluidos corporais: normalmente em equilíbrio para todos os três antibióticos e em horários fixos após a administração do bolus (ceftriaxona) ou da infusão prolongada (meropenem), e realizada por uma enfermeira pesquisadora de acordo com um cronograma predefinido.
   • Amostragem de tecidos: por pessoal médico quando justificado por razões de diagnóstico ou tratamento.
   • Todas as amostras serão transferidas para o laboratório onde serão tratadas segundo protocolos pré-definidos e validados.

   Ensaio de antibiótico: cromatografia líquida validada - métodos de espectrometria de massa (protocolos e desempenho dos métodos de ensaio disponíveis mediante solicitação). A fração livre de cada antibiótico será medida após separação da fração ligada por peneiramento molecular (Ngougni Pokem et al., 2015).

7. Análise estatística e análise de dados

   As análises farmacocinéticas serão realizadas usando NONMEM (NONlinear Mixed Effect Modeling) (http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/ ) ou PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) Programas. Modelos mono, bi e tricompartimentais serão testados usando concentrações plasmáticas, teciduais e corporais de antibióticos livres e totais de antibióticos. O método de Estimativa Condicional de Primeira Ordem com Interação (FOCE-I) será usado para avaliar as funções objetivo (Jaruratanasirikul et al., 2015) a fim de selecionar o modelo mais adequado para o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos (Roberts et al. 2009).

8. Confidencialidade e Direitos dos pacientes.

   A identidade e os dados pessoais dos pacientes permanecerão confidenciais de acordo com a lei belga aplicável

   Antes da inscrição, cada paciente (ou seu responsável) fornecerá um consentimento informado por escrito. Cada paciente inscrito (ou seu responsável) poderá se retirar do estudo a qualquer momento sem prejuízo ao seu tratamento.

9. Contatos

Todas as questões relativas ao estudo podem ser dirigidas a

• o investigador responsável: Professor Pr Pierre-François Laterre (telefone: 00-32-2-764-2733 (Unidade de Terapia Intensiva) ou 764-2735 (direto) na Cliniques universitaire St Luc, Bruxelas, Bélgica
• os investigadores associados: Professora Françoise Van Bambeke (telefone: 00-32-2-764-7378) e Pharm. Perrin Ngougni Pokem (telefone 00-32-2-764-7225) na Université catholique de Louvain (Louvain Drug Research Institute), Bruxelas, Bélgica.