Populationsfarmakokinetik och farmakodynamik av beta-laktamer av intresse hos vuxna patienter från intensivvårdsavdelningar (Pop-PK/PD)

1. Bakgrund, litteraturundersökning och motivering av studien

   1.1. Introduktion

   β-laktamers effektivitet beror primärt på det tidsintervall under vilket plasmakoncentrationen förblir över den minimala hämmande koncentrationen (MIC) av antibiotikan mot målorganismen/målorganismerna (Craig, 1998). Det är allmänt accepterat att den fria koncentrationen av antibiotikumet måste förbli över MIC under minst 40 till 70 % av intervallet mellan två på varandra följande administreringar, och bör till och med nå 100 % för allvarliga infektioner hos patienter inlagda på intensivvårdsavdelningar (MacGowan, 2011). Den fria koncentrationen måste nå ett värde på 4 x MIC för 40 till 70 % (Mohd Hafiz et al., 2012) eller till och med 100 % (Tam et al., 2005) av doseringsintervallet för att förhindra uppkomsten av resistens .

   På grund av de stora inter- och intraindividuella variationerna mellan patienter är det svårt att nå önskade koncentrationer om man endast förlitar sig på vanliga dosrekommendationer och/eller använder standarddoseringsregimer. Dessutom är intensivvårdspatienter svåra patienter i detta sammanhang (Roberts et al., 2014) på ​​grund av allvarliga störningar relaterade till underliggande sjukdomar och abnormiteter (arteriell hypertoni, hjärtrytmförändringar, njur- och/eller leverinsufficiens) och nödvändiga ingrepp (konstgjorda) ventilation, kirurgi, konstgjord matning och så vidare...). De visar också viktiga variationer i nivån av plasmaproteiner och snabba och oförutsägbara fluktuationer i deras njurfunktion (Beumier et al., 2015; Goncalves-Pereira och Povoa, 2011; Roberts och Lipman, 2009), som alla är kända för att modulera farmakokinetiken för β-laktamer (Goncalves-Pereira och Povoa, 2011; Hayashi et al., 2013; Sime et al., 2012; Udy et al., 2012; Wong et al., 2013). Koncentrationen av den fria fraktionen kommer att modifieras speciellt för de β-laktamer med stor proteinbindning såsom temocillin eller ceftriaxon (Schleibinger et al., 2015; Ulldemolins et al., 2011; Van Dalen et al., 1987; Wong et al., 2015; ., 2013), men kan också förändras för β-laktamer som huvudsakligen utsöndras via njurarna (temocillin, ceftriaxon, meropenem) (Carlier et al., 2013; Simon et al., 2006; Vandecasteele et al., 2015 ).

   1.2. Kliniskt intresse för temocillin, ceftriaxon och meropenem och toppmoderna beträffande doseringen av dem

   Temocillin är ett karboxipenicillin med användbar aktivitet mot gramnegativa bakterier (exklusive P. aeruginosa) och med stor stabilitet mot de flesta β-laktamaser, inklusive ESBL), AmpC cefalosporinaser och vissa karbapenemaser (Livermore et al., 2006; Zykov et al., 2006; Zykov et al. ., 2016). Temocillin kan stå som ett alternativ till karbapenemer (Balakrishnan et al., 2011; Livermore och Tulkens, 2009). Cirka 85 % av temocillin i plasma är proteinbundet och cirka 80 % av den administrerade dosen elimineras på 24 timmar i intakt form genom glomerulär filtration och tubulär sekretion (Temocillin Produktresumé [SmPC], 2015)

   Ceftriaxon visar ett måttligt förstorat aktivitetsspektrum och är stabilt mot vissa β-laktamaser men inte mot ESBL, AmpC cefalosporinaser och vissa karbapenemaser (Suankratay et al., 2008). Det är ett alternativ till karbapenemer när man hanterar en infektion med mottagliga organismer (Paradis et al., 1992). Dess proteinbindning är cirka 95 %, och dess eliminering sker huvudsakligen via njurarna (50 till 60 % i oförändrad form) och resten elimineras via gallan för att bilda mikrobiologiskt inaktiva metaboliter (Ceftriaxone SmPC, 2015).

   Meropenem uppvisar ett mycket stort spektrum och används i empirisk terapi när man fruktar närvaron av ESBL-producerande organismer som andra antibiotika är resistenta mot (Zykov et al., 2016). Meropenem har en oförutsägbar farmakokinetisk profil hos patienter med njurinsufficiens eller under hemodialys (Carlier et al., 2013; Goncalves-Pereira et al., 2014). Meropenem utsöndras huvudsakligen via njurarna (50 - 75 % i oförändrad form; SmPC meropenem, 2014).

   Antibiotika förskrivs ofta empiriskt med doser baserade på vad som befunnits lämpligt för den allmänna befolkningen, med viss anpassning till vikt och njur- och/eller leverfunktion. Som för alla läkemedel finns det dock ökande bevis för att koncentrationerna som observeras efter administrering av en standarddos faktiskt är mycket varierande och ofta skiljer sig från de förväntade, vilket leder till risker för subterapeutiska eller toxiska effekter.

   Nyligen genomförda studier har visat att en intravenös administrering av 6 g temocillin genom kontinuerlig infusion (Laterre et al., 2015), av 4 g ceftriaxon i två administreringar med 12 timmars intervall (Roberts et al., 2007; Salvador et al., 1983), eller av 6 g meropenem i 3 administreringar genom förlängd infusion (3 timmar) med 8 timmars intervall (Dulhunty et al., 2013; Frippiat et al., 2015; Jamal et al., 2015), låt nå fri plasmakoncentrationer på 4 x MIC mot känsliga organismer under 40-70 %, eller till och med 100 % av doseringsintervallet, med dock stora interindividuella variationer, speciellt för molekyler med hög proteinbindning (temocillin, ceftriaxon) på grund av variationer i deras renala eliminering. Mycket lite information finns tillgänglig om deras vävnadsnivåer men det misstänks att stora interindividuella variationer också är frekventa.

2. Studiemål

   Målet är att mäta de totala och fria koncentrationerna av antibiotika i plasma, tillgängliga kroppsvätskor och, om möjligt, vävnader efter intravenös administrering av:

   • temocillin: 6 g genom kontinuerlig infusion under 24 timmar;
   • ceftriaxon: bolusadministrering av 2 g i en 30 minuters infusion två gånger dagligen;
   • meropenem: förlängd infusion (3 timmar) på 2 g tre gånger dagligen.

   Dessa doser kommer att justeras hos patienter baserat på deras njurfunktion.

   Huvudmål:

   Beräkna och bedöma värdena för viktiga farmakokinetiska parametrar (totalt clearance, distributionsvolym, eliminationskonstanter, total plasma- och vävnadsexponering samt maximala och minimala plasma- och kroppsvätskekoncentrationer.

   Sekundära mål:

   • korrelationen mellan plasmaproteinprofilen och de faktiska koncentrationerna av fria antibiotika;
   • påverkan av förändringarna av njurfunktionen på de fria och totala plasmakoncentrationerna av antibiotika;
   • inverkan av nivån och naturen av cirkulerande proteiner på den fria fraktionen av antibiotika;
   • omfattningen av antibiotikans vävnadspenetration (i tillgängliga prover) och deras penetration i relevanta kroppsvätskor (bronkoalveolär sköljning, dränering och ascitesvätskor.
   • att modellera populationsfarmakokinetiken för antibiotika i hela uppsättningen patienter som ingår i studien;
   • att undersöka och bedöma inverkan av kovariater (med hjälp av biometriska, biokemiska och kliniska data) på variabiliteten av de individuella farmakokinetiska profilerna.

3. Utfallsmått

   • Primärt resultatmått: Påverkan av njurfunktionen på totala plasmakoncentrationer (Mätning av totala plasmakoncentrationer av antibiotika)

   • Sekundära resultatmått:

   • Effekten av plasmaproteinkoncentrationen och deras natur på den fria koncentrationen av antibiotika
   • Vävnads- och vätskepenetrering av antibiotika (lungvävnad, bronkoalveolär sköljning, dräneringsvätskor)
   • Farmakokinetisk modellering
   • Kovariatanalys

4. Genomförande av studien

   4.1. Berättigade patienter

   Patienter inlagda på intensivvårdsavdelningar och behandlade för lung- eller bukinfektion, septikemi eller någon annan infektion som kräver förskrivning av någon av de tre antibiotika som nämns ovan.

   4.2. Studiegrupper

   Patienterna kommer att delas in i två grupper: :

   • Grupp 1: patienter med en glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 30 ml/min
   • Grupp 2: patienter med njurinsufficiens eller under hemodialys

   4.3. Säkerhetsaspekter

   De tre β-laktamerna har var och en en lång erfarenhet av säker användning hos patienter inlagda på intensivvårdsavdelningar men kan orsaka en förändring av den kommensala floran, allergiska reaktioner, neurotoxicitet (vid höga doser). Ceftriaxon kan orsaka hemolytisk anemi.

   4.4. Exklusions kriterier

   • Patienter <18 år
   • Allergi mot β-laktamer
   • Överkänslighet mot penicillin (IgE-medierad)
   • Varje biologisk avvikelse som den behandlande läkaren anser vara känslig för att på ett betydande sätt störa tolkningen av uppgifterna
   • Avsaknad av konsensus
   • Terapeutisk begränsning

   4.5. Behandlingslängd: 7 dagar förutom djupa, okontrollerade foci (förlängt till 10-14 dagar).

   4.6. Uppföljning: Första besöket (besök #1) för att fastställa behörighetskriterier. Ytterligare besök: varje dag under behandlingsperioden.

5. Beräkning av antalet patienter

   Eftersom detta är en beskrivande farmakokinetisk studie utan formell fördefinierad hypotes har ingen beräkning av populationens storlek gjorts. Baserat på litteraturdata och utredarnas erfarenhet bör totalt 20 patienter i varje arm vara tillräckligt för att dra meningsfulla slutsatser.

6. Provtagning och bearbetning av prover

   • Provtagning av serum och kroppsvätskor: vanligtvis i jämvikt för alla tre antibiotika, och vid bestämda tidpunkter efter administrering av bolus (ceftriaxon) eller den förlängda infusionen (meropenem), och utförs av en forskningssköterska enligt ett förutbestämt schema.
   • Provtagning av vävnader: av medicinsk personal när det är motiverat av diagnostiska eller behandlingsskäl.
   • Alla prover kommer att överföras till laboratoriet där de kommer att behandlas med fördefinierade och validerade protokoll.

   Antibiotikaanalys: validerad vätskekromatografi - masspektrometrimetoder (protokoll och analysmetodernas utförande tillgängliga på begäran). Den fria fraktionen av varje antibiotikum kommer att mätas efter separation av den bundna fraktionen genom molekylär siktning (Ngougni Pokem et al., 2015).

7. Statistisk analys och dataanalys

   Farmakokinetiska analyser kommer att utföras med antingen NONMEM (NONlinear Mixed Effect Modeling) (http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/ ) eller PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) programvara. Mono-, bi-, och tri-compartmental modeller kommer att testas med användning av plasma, vävnad och kroppsvätskor antibiotikafria och totala antibiotikakoncentrationer. Metoden First-Order Conditional Estimation with Interaction (FOCE-I) kommer att användas för att bedöma de objektiva funktionerna (Jaruratanasirikul et al., 2015) för att välja den mest lämpliga modellen för beräkningen av de farmakokinetiska parametrarna (Roberts et al. 2009).

8. Patienternas konfidentialitet och rättigheter.

   Patienternas identitet och personuppgifter kommer att förbli konfidentiella i enlighet med tillämplig belgisk lag

   Före inskrivningen kommer varje patient (eller hans/hennes vårdnadshavare) att ge ett skriftligt informerat samtycke. Varje inskriven patient (eller hans/hennes vårdnadshavare) kommer att tillåtas dra sig ur studien när som helst utan att påverka hans/hennes behandling.

9. Kontakter

Alla frågor som rör studien kan ställas till

• ansvarig utredare: Professor Pr Pierre-François Laterre (telefon: 00-32-2-764- 2733 (intensivvårdsavdelning) eller 764-2735 (direkt) vid Cliniques universitaire St Luc, Bryssel, Belgien
• de associerade utredarna: Professor Françoise Van Bambeke (telefon: 00-32-2-764-7378) och Pharm. Perrin Ngougni Pokem (telefon 00-32-2-764-7225) vid Université catholique de Louvain (Louvain Drug Research Institute), Bryssel, Belgien.