Farmacocinética y farmacodinamia poblacional de betalactámicos de interés en pacientes adultos de unidades de cuidados intensivos (Pop-PK/PD)

1. Antecedentes, Relevamiento de Literatura y Justificación del Estudio

   1.1. Introducción

   La eficacia de los betalactámicos depende principalmente del intervalo de tiempo durante el cual la concentración plasmática permanece por encima de la concentración inhibitoria mínima (MIC) del antibiótico contra los organismos objetivo (Craig, 1998). En general se acepta que la concentración libre del antibiótico debe permanecer por encima de la CMI durante al menos 40 a 70% del intervalo entre dos administraciones sucesivas, e incluso debe alcanzar el 100% para infecciones graves en pacientes hospitalizados en Unidades de Cuidados Intensivos (MacGowan, 2011). La concentración libre debe alcanzar un valor de 4 x la MIC para 40 a 70 % (Mohd Hafiz et al., 2012) o incluso 100 % (Tam et al., 2005) del intervalo de dosificación para prevenir la aparición de resistencia .

   Debido a las grandes variaciones interindividuales e intraindividuales entre pacientes, es difícil alcanzar las concentraciones deseadas si se confía únicamente en las recomendaciones de dosificación habituales y/o se utilizan regímenes de dosificación estándar. Además, los pacientes de Cuidados Intensivos son pacientes difíciles en este contexto (Roberts et al., 2014) debido a las graves perturbaciones relacionadas con las enfermedades y anomalías subyacentes (hipertensión arterial, alteraciones del ritmo cardíaco, insuficiencia renal y/o hepática) y las intervenciones necesarias (intervenciones artificiales). ventilación, cirugía, alimentación artificial, etc.). También muestran variaciones importantes en el nivel de proteínas plasmáticas y fluctuaciones rápidas e impredecibles de su función renal (Beumier et al., 2015; Goncalves-Pereira y Povoa, 2011; Roberts y Lipman, 2009), todos los cuales se sabe que modulan la farmacocinética de los β-lactámicos (Goncalves-Pereira y Povoa, 2011; Hayashi et al., 2013; Sime et al., 2012; Udy et al., 2012; Wong et al., 2013). La concentración de la fracción libre estará especialmente modificada para aquellos β-lactámicos con gran unión a proteínas como la temocilina o la ceftriaxona (Schleibinger et al., 2015; Ulldemolins et al., 2011; Van Dalen et al., 1987; Wong et al. ., 2013), pero también puede estar alterado por los β-lactámicos que se excretan principalmente por vía renal (temocilina, ceftriaxona, meropenem) (Carlier et al., 2013; Simon et al., 2006; Vandecasteele et al., 2015). ).

   1.2. Interés clínico de temocilina, ceftriaxona y meropenem y estado del arte en su dosificación

   La temocilina es una carboxipenicilina con actividad útil frente a bacterias Gram-negativas (excluyendo P. aeruginosa) y con una gran estabilidad frente a la mayoría de las β-lactamasas, incluida la ESBL, las cefalosporinasas AmpC y algunas carbapenemasas (Livermore et al., 2006; Zykov et al. ., 2016). La temocilina puede presentarse como una alternativa a los carbapenémicos (Balakrishnan et al., 2011; Livermore and Tulkens, 2009). Aproximadamente el 85 % de la temocilina en plasma se une a proteínas y aproximadamente el 80 % de la dosis administrada se elimina en 24 h en forma intacta por filtración glomerular y secreción tubular (Temocillin Summary of Product Characteristics [SmPC], 2015)

   La ceftriaxona muestra un espectro de actividad moderadamente ampliado y es estable frente a ciertas β-lactamasas pero no frente a ESBL, cefalosporinasas AmpC y ciertas carbapenemasas (Suankratay et al., 2008). Es una alternativa a los carbapenémicos cuando se trata de una infección con organismos susceptibles (Paradis et al., 1992). Su unión a proteínas es de alrededor del 95 %, y su eliminación es principalmente por vía renal (50 a 60 % en forma inalterada) y el resto se elimina por la bilis para formar metabolitos microbiológicamente inactivos (Ceftriaxone SmPC, 2015).

   Meropenem muestra un espectro muy amplio y se usa en terapia empírica cuando se teme la presencia de organismos productores de BLEE a los que otros antibióticos son resistentes (Zykov et al., 2016). Meropenem tiene un perfil farmacocinético impredecible en pacientes con insuficiencia renal o en hemodiálisis (Carlier et al., 2013; Goncalves-Pereira et al., 2014). Meropenem se excreta principalmente por vía renal (50 - 75 % en forma inalterada; SmPC meropenem, 2014).

   Los antibióticos a menudo se prescriben empíricamente con dosis basadas en lo que se ha encontrado apropiado para la población general, con alguna adaptación para el peso y la función renal y/o hepática. Sin embargo, como ocurre con cualquier fármaco, cada vez hay más pruebas de que las concentraciones observadas tras la administración de una dosis estándar son en realidad muy variables y, a menudo, diferentes de las esperadas, lo que conlleva riesgos de efectos tóxicos o subterapéuticos.

   Estudios recientes han demostrado que una administración intravenosa de 6 g de temocilina en infusión continua (Laterre et al., 2015), de 4 g de ceftriaxona en dos administraciones con un intervalo de 12 h (Roberts et al., 2007; Salvador et al., 1983), o de 6 g de meropenem en 3 administraciones por infusión prolongada (3 h) con intervalo de 8 h (Dulhunty et al., 2013; Frippiat et al., 2015; Jamal et al., 2015), dejar llegar libre concentraciones plasmáticas de 4 veces la MIC contra organismos susceptibles durante el 40-70 %, o incluso el 100 % del intervalo de dosificación, con, sin embargo, grandes variaciones interindividuales, especialmente para moléculas con alta unión a proteínas (temocilina, ceftriaxona) debido a variaciones en su eliminación renal. Se dispone de muy poca información sobre sus niveles tisulares, pero se sospecha que también son frecuentes las grandes variaciones interindividuales.

2. Objetivos del estudio

   El objetivo es medir las concentraciones totales y libres de los antibióticos en plasma, fluidos corporales accesibles y, si es posible, tejidos después de la administración intravenosa de:

   • temocilina: 6 g en infusión continua durante 24 h;
   • ceftriaxona: administración en bolo de 2 g en infusión de 30 min dos veces al día;
   • meropenem: infusión prolongada (3 h) de 2 g tres veces al día.

   Estas dosis se ajustarán en los pacientes en función de su función renal.

   Objetivo primario:

   Calcular y evaluar los valores de los parámetros farmacocinéticos clave (aclaramiento total, volumen de distribución, constantes de eliminación, exposición total en plasma y tejidos, y concentraciones máximas y mínimas en plasma y fluidos corporales).

   Objetivos secundarios:

   • la correlación entre el perfil de proteínas plasmáticas y las concentraciones reales de antibiótico libre;
   • el impacto de las alteraciones de la función renal sobre las concentraciones plasmáticas libres y totales de los antibióticos;
   • el impacto del nivel y la naturaleza de las proteínas circulantes en la fracción libre de los antibióticos;
   • el grado de penetración tisular de los antibióticos (en muestras accesibles) y de su penetración en los fluidos corporales pertinentes (lavado broncoalveolar, drenaje y fluidos de ascitis).
   • modelar la farmacocinética poblacional de los antibióticos en el conjunto de pacientes incluidos en el estudio;
   • investigar y evaluar la influencia de las covariables (utilizando datos biométricos, bioquímicos y clínicos) sobre la variabilidad de los perfiles farmacocinéticos individuales.

3. Medidas de resultado

   • Medida de resultado primaria: impacto de la función renal en las concentraciones plasmáticas totales (medición de las concentraciones plasmáticas totales de antibióticos)

   • Medidas de resultado secundarias:

   • Impacto de la concentración de proteínas plasmáticas y de su naturaleza sobre la concentración libre de antibióticos
   • Penetración tisular y de fluidos de antibióticos (tejido pulmonar, lavado broncoalveolar, fluidos de drenaje)
   • Modelado farmacocinético
   • Análisis de covariables

4. Realización del estudio

   4.1. Pacientes elegibles

   Pacientes hospitalizados en Unidades de Cuidados Intensivos y tratados por infección pulmonar o abdominal, septicemia o cualquier otra infección que requiera la prescripción de uno de los tres antibióticos mencionados anteriormente.

   4.2. Grupos de estudio

   Los pacientes serán divididos en dos grupos:

   • Grupo 1: pacientes con filtrado glomerular (TFG) ≥ 30 ml/min
   • Grupo 2: pacientes con insuficiencia renal o en hemodiálisis

   4.3. Consideraciones de seguridad

   Los tres β-lactámicos tienen cada uno un largo historial de uso seguro en pacientes hospitalizados en Unidades de Cuidados Intensivos, pero pueden causar una alteración de la flora comensal, reacciones alérgicas, neurotoxicidad (a dosis altas). La ceftriaxona puede causar anemia hemolítica.

   4.4. Criterio de exclusión

   • Pacientes de <18 años
   • Alergia a los β-lactámicos
   • Hipersensibilidad a la penicilina (mediada por IgE)
   • Cualquier anormalidad biológica considerada por el médico tratante como susceptible de interferir de manera significativa en la interpretación de los datos.
   • Ausencia de consenso
   • Limitación terapéutica

   4.5. Duración del tratamiento: 7 días excepto focos profundos no controlados (ampliado a 10-14 días).

   4.6. Seguimiento: Primera visita (visita #1) para determinar los criterios de elegibilidad. Visitas adicionales: cada día durante el período de tratamiento.

5. Cálculo del número de pacientes.

   Como se trata de un estudio farmacocinético descriptivo sin hipótesis formales predefinidas, no se ha realizado ningún cálculo del tamaño de la población. Según los datos de la literatura y la experiencia de los investigadores, un total de 20 pacientes en cada brazo debería ser suficiente para sacar conclusiones significativas.

6. Muestreo y procesamiento de muestras.

   • Muestreo de suero y fluidos corporales: típicamente en equilibrio para los tres antibióticos y en tiempos fijos después de la administración del bolo (ceftriaxona) o la infusión prolongada (meropenem), y realizado por una enfermera de investigación de acuerdo con un programa predefinido.
   • Toma de muestras de tejidos: por personal médico cuando esté justificado por razones de diagnóstico o tratamiento.
   • Todas las muestras serán transferidas al laboratorio donde serán tratadas usando protocolos predefinidos y validados.

   Ensayo de antibióticos: cromatografía líquida validada - métodos de espectrometría de masas (protocolos y rendimiento de los métodos de ensayo disponibles bajo petición). La fracción libre de cada antibiótico se medirá después de la separación de la fracción unida mediante tamizado molecular (Ngougni Pokem et al., 2015).

7. Análisis estadístico y análisis de datos

   Los análisis farmacocinéticos se realizarán utilizando NONMEM (Modelado de efectos mixtos NO lineales) (http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/ ) o PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) software. Los modelos monocompartimentales, bicompartimentales y tricompartimentales se probarán utilizando concentraciones de antibióticos totales y libres de antibióticos en plasma, tejidos y fluidos corporales. Se utilizará el método de Estimación Condicional de Primer Orden con Interacción (FOCE-I) para evaluar las funciones objetivo (Jaruratanasirikul et al., 2015) con el fin de seleccionar el modelo más adecuado para el cálculo de los parámetros farmacocinéticos (Roberts et al. 2009).

8. Confidencialidad y Derechos de los pacientes.

   La identidad y los datos personales de los pacientes se mantendrán confidenciales de acuerdo con la legislación belga aplicable.

   Antes de la inscripción, cada paciente (o su tutor) proporcionará un consentimiento informado por escrito. Cada paciente inscrito (o su tutor) podrá retirarse del estudio en cualquier momento sin impacto en su tratamiento.

9. Contactos

Todas las preguntas relacionadas con el estudio pueden dirigirse a

• el investigador responsable: Profesor Pr Pierre-François Laterre (teléfono: 00-32-2-764-2733 (Unidad de Cuidados Intensivos) o 764-2735 (directo) en Cliniques universitaire St Luc, Bruselas, Bélgica
• los investigadores asociados: la profesora Françoise Van Bambeke (teléfono: 00-32-2-764-7378) y Pharm. Perrin Ngougni Pokem (teléfono 00-32-2-764-7225) en la Université catholique de Louvain (Louvain Drug Research Institute), Bruselas, Bélgica.