Popolazione Farmacocinetica e farmacodinamica dei beta-lattamici di interesse in pazienti adulti provenienti da unità di terapia intensiva (Pop-PK/PD)

1. Contesto, indagine sulla letteratura e giustificazione dello studio

   1.1. introduzione

   L'efficacia dei β-lattamici dipende principalmente dall'intervallo di tempo durante il quale la concentrazione plasmatica rimane al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC) dell'antibiotico contro l'organismo(i) bersaglio (Craig, 1998). È generalmente accettato che la concentrazione libera dell'antibiotico debba rimanere al di sopra della MIC per almeno il 40-70% dell'intervallo tra due somministrazioni successive, e dovrebbe raggiungere anche il 100% per infezioni gravi in ​​pazienti ricoverati in Unità di Terapia Intensiva (MacGowan, 2011). La concentrazione libera deve raggiungere un valore pari a 4 volte la MIC per il 40-70% (Mohd Hafiz et al., 2012) o anche il 100% (Tam et al., 2005) dell'intervallo di somministrazione per prevenire l'insorgenza di resistenza .

   A causa delle ampie variazioni interindividuali e intraindividuali tra i pazienti, è difficile raggiungere le concentrazioni desiderate basandosi solo sulle raccomandazioni posologiche abituali e/o utilizzando regimi posologici standard. Inoltre, i pazienti in terapia intensiva sono pazienti difficili in questo contesto (Roberts et al., 2014) a causa di gravi perturbazioni legate a malattie e anomalie sottostanti (ipertensione arteriosa, alterazioni del ritmo cardiaco, insufficienza renale e/o epatica) e agli interventi necessari ventilazione, chirurgia, alimentazione artificiale, ecc…). Mostrano anche importanti variazioni nel livello delle proteine ​​plasmatiche e fluttuazioni rapide e imprevedibili della loro funzione renale (Beumier et al., 2015; Goncalves-Pereira e Povoa, 2011; Roberts e Lipman, 2009), tutte note per modulare la farmacocinetica dei β-lattamici (Goncalves-Pereira e Povoa, 2011; Hayashi et al., 2013; Sime et al., 2012; Udy et al., 2012; Wong et al., 2013). La concentrazione della frazione libera sarà particolarmente modificata per quei β-lattamici con legame proteico elevato come temocillina o ceftriaxone (Schleibinger et al., 2015; Ulldemolins et al., 2011; Van Dalen et al., 1987; Wong et al. ., 2013), ma può anche essere alterato per i β-lattamici che vengono escreti principalmente per via renale (temocillina, ceftriaxone, meropenem) (Carlier et al., 2013; Simon et al., 2006; Vandecasteele et al., 2015 ).

   1.2. Interesse clinico di temocillina, ceftriaxone e meropenem e stato dell'arte relativo al loro dosaggio

   La temocillina è una carbossipenicillina con attività utile contro i batteri Gram-negativi (escluso P. aeruginosa) e con una grande stabilità verso la maggior parte delle β-lattamasi, inclusa ESBL), cefalosporinasi AmpC e alcune carbapenemasi (Livermore et al., 2006; Zykov et al. ., 2016). La temocillina può rappresentare un'alternativa ai carbapenemi (Balakrishnan et al., 2011; Livermore e Tulkens, 2009). Circa l'85% della temocillina nel plasma è legato alle proteine ​​e circa l'80% della dose somministrata viene eliminata in 24 ore in forma intatta mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare (Temocillin Summary of Product Characteristics [RCP], 2015)

   Ceftriaxone mostra uno spettro di attività moderatamente ampliato ed è stabile nei confronti di alcune β-lattamasi ma non di ESBL, cefalosporinasi AmpC e alcune carbapenemasi (Suankratay et al., 2008). È un'alternativa ai carbapenemi quando si tratta di un'infezione con microrganismi sensibili (Paradis et al., 1992). Il suo legame proteico è di circa il 95% e la sua eliminazione avviene principalmente per via renale (dal 50 al 60% in forma immodificata) con il restante eliminato attraverso la bile per formare metaboliti microbiologicamente inattivi (Ceftriaxone SmPC, 2015).

   Il meropenem mostra uno spettro molto ampio e viene utilizzato nella terapia empirica quando si teme la presenza di organismi produttori di ESBL a cui altri antibiotici sono resistenti (Zykov et al., 2016). Il meropenem ha un profilo farmacocinetico imprevedibile nei pazienti con insufficienza renale o in emodialisi (Carlier et al., 2013; Goncalves-Pereira et al., 2014). Il meropenem viene escreto principalmente per via renale (50 - 75% in forma immodificata; RCP meropenem, 2014).

   Gli antibiotici sono spesso prescritti empiricamente con dosi basate su quanto ritenuto appropriato per la popolazione generale, con qualche adattamento al peso e alla funzione renale e/o epatica. Come per qualsiasi farmaco, tuttavia, è sempre più evidente che le concentrazioni osservate dopo la somministrazione di una dose standard sono in realtà molto variabili e spesso diverse da quelle attese, con conseguenti rischi di effetti subterapeutici o tossici.

   Recenti studi hanno dimostrato che una somministrazione endovenosa di 6 g di temocillina per infusione continua (Laterre et al., 2015), di 4 g di ceftriaxone in due somministrazioni a distanza di 12 h (Roberts et al., 2007; Salvador et al., 1983), o di 6 g di meropenem in 3 somministrazioni per infusione prolungata (3 h) ad 8 h di intervallo (Dulhunty et al., 2013; Frippiat et al., 2015; Jamal et al., 2015), consentono di raggiungere concentrazioni plasmatiche di 4 volte la MIC contro organismi suscettibili durante il 40-70%, o anche il 100% dell'intervallo di dosaggio, con, tuttavia, ampie variazioni inter-individuali, in particolare per le molecole con elevato legame proteico (temocillina, ceftriaxone) dovute alle variazioni nella loro eliminazione renale. Sono disponibili pochissime informazioni sui loro livelli tissutali, ma si sospetta che siano frequenti anche ampie variazioni interindividuali.

2. Obiettivi di studio

   L'obiettivo è misurare le concentrazioni totali e libere degli antibiotici nel plasma, nei fluidi corporei accessibili e, se possibile, nei tessuti dopo somministrazione endovenosa di:

   • temocillina: 6 g per infusione continua nelle 24 h;
   • ceftriaxone: somministrazione in bolo di 2 g in infusione di 30 min due volte al giorno;
   • meropenem: infusione prolungata (3 h) di 2 g tre volte al giorno.

   Queste dosi saranno aggiustate nei pazienti in base alla loro funzione renale.

   Obiettivo primario:

   Calcolare e valutare i valori dei principali parametri farmacocinetici (clearance totale, volume di distribuzione, costanti di eliminazione, esposizione totale plasmatica e tissutale e concentrazioni plasmatiche e fluide corporee massime e minime.

   Obiettivi secondari:

   • la correlazione tra il profilo delle proteine ​​plasmatiche e le effettive concentrazioni di antibiotici liberi;
   • l'impatto delle alterazioni della funzione renale sulle concentrazioni plasmatiche libere e totali degli antibiotici;
   • l'impatto del livello e della natura delle proteine ​​circolanti sulla frazione libera degli antibiotici;
   • l'entità della penetrazione tissutale degli antibiotici (in campioni accessibili) e della loro penetrazione nei fluidi corporei pertinenti (lavaggio broncoalveolare, drenaggio e fluidi ascite).
   • modellare la farmacocinetica di popolazione degli antibiotici nell'intero set di pazienti inclusi nello studio;
   • indagare e valutare l'influenza delle co-variabili (utilizzando dati biometrici, biochimici e clinici) sulla variabilità dei singoli profili farmacocinetici.

3. Misure di risultato

   • Misura dell'outcome primario: impatto della funzione renale sulle concentrazioni plasmatiche totali (misurazione delle concentrazioni plasmatiche totali di antibiotici)

   • Misure di risultato secondarie:

   • Impatto della concentrazione delle proteine ​​plasmatiche e della loro natura sulla concentrazione libera degli antibiotici
   • Penetrazione tissutale e fluida degli antibiotici (tessuto polmonare, lavaggio broncoalveolare, fluidi di drenaggio)
   • Modellazione farmacocinetica
   • Analisi delle covariate

4. Conduzione dello studio

   4.1. Pazienti idonei

   Pazienti ricoverati in Unità di Terapia Intensiva e trattati per infezione polmonare o addominale, setticemia o qualsiasi altra infezione che richieda la prescrizione di uno dei tre antibiotici sopra menzionati.

   4.2. Gruppi di studio

   I pazienti saranno divisi in due gruppi:

   • Gruppo 1: pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥ 30 ml/min
   • Gruppo 2: pazienti con insufficienza renale o in emodialisi

   4.3. Considerazioni sulla sicurezza

   I tre β-lattamici hanno ciascuno una lunga storia di uso sicuro in pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva, ma possono causare un'alterazione della flora commensale, reazioni allergiche, neurotossicità (a dosi elevate). Ceftriaxone può causare anemia emolitica.

   4.4. Criteri di esclusione

   • Pazienti di <18 anni
   • Allergia ai β-lattamici
   • Ipersensibilità alla penicillina (IgE-mediata)
   • Qualsiasi anomalia biologica ritenuta dal medico curante suscettibile di interferire in maniera significativa sull'interpretazione dei dati
   • Assenza di consenso
   • Limitazione terapeutica

   4.5. Durata del trattamento: 7 giorni ad eccezione dei focolai profondi non controllati (estesa a 10-14 giorni).

   4.6. Follow-up: prima visita (visita n. 1) per determinare i criteri di ammissibilità. Visite aggiuntive: ogni giorno durante il periodo di trattamento.

5. Calcolo del numero di pazienti

   Poiché si tratta di uno studio farmacocinetico descrittivo senza ipotesi formali predefinite, non è stato effettuato alcun calcolo della dimensione della popolazione. Sulla base dei dati della letteratura e dell'esperienza dei ricercatori, un totale di 20 pazienti in ciascun braccio dovrebbe essere sufficiente per trarre conclusioni significative.

6. Campionamento ed elaborazione dei campioni

   • Prelievo di siero e fluidi corporei: tipicamente all'equilibrio per tutti e tre gli antibiotici, e ad orari prefissati dopo la somministrazione del bolo (ceftriaxone) o dell'infusione prolungata (meropenem), ed eseguito da un infermiere ricercatore secondo uno schema predefinito.
   • Prelievo di tessuti: da parte del personale medico quando giustificato da motivi diagnostici o terapeutici.
   • Tutti i campioni verranno trasferiti al laboratorio dove verranno trattati utilizzando protocolli predefiniti e validati.

   Dosaggio antibiotico: cromatografia liquida validata - metodi di spettrometria di massa (protocolli ed esecuzione dei metodi di dosaggio disponibili su richiesta). La frazione libera di ciascun antibiotico sarà misurata dopo la separazione della frazione legata mediante setacciatura molecolare (Ngougni Pokem et al., 2015).

7. Analisi statistica e analisi dei dati

   Le analisi farmacocinetiche saranno eseguite utilizzando NONMEM (NONlinear Mixed Effect Modeling) (http://www.iconklc.com/innovation/nonmem/ ) o PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) Software. I modelli mono-, bi- e tri-compartimentali saranno testati utilizzando concentrazioni plasmatiche, tissutali e fluidi corporei di antibiotici liberi e totali. Il metodo First-Order Conditional Estimation with Interaction (FOCE-I) sarà utilizzato per valutare le funzioni obiettivo (Jaruratanasirikul et al., 2015) al fine di selezionare il modello più appropriato per il calcolo dei parametri farmacocinetici (Roberts et al. 2009).

8. Riservatezza e diritti dei pazienti.

   L'identità ei dati personali dei pazienti rimarranno riservati secondo la legge belga applicabile

   Prima dell'arruolamento, ogni paziente (o il suo tutore) fornirà un consenso informato scritto. Ogni paziente arruolato (o il suo tutore) potrà ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza alcun impatto sul suo trattamento.

9. Contatti

Tutte le domande relative allo studio possono essere indirizzate a

• il ricercatore responsabile: Professor Pr Pierre-François Laterre (telefono: 00-32-2-764-2733 (unità di terapia intensiva) o 764-2735 (diretto) presso la Cliniques universitaire St Luc, Bruxelles, Belgio
• i ricercatori associati: Professor Françoise Van Bambeke (telefono: 00-32-2-764-7378) e Pharm. Perrin Ngougni Pokem (telefono 00-32-2-764-7225) presso l'Université catholique de Louvain (Lovain Drug Research Institute), Bruxelles, Belgio.