集中治療室の成人患者における関心対象のベータラクタムの集団薬物動態および薬力学 (Pop-PK/PD)

1. 背景、文献調査、研究の正当性

   1.1。序章

   β-ラクタムの有効性は、主に、血漿濃度が標的微生物に対する抗生物質の最小発育阻止濃度 (MIC) を超えている時間間隔に依存します (Craig, 1998)。 一般に、抗生物質の遊離濃度は、連続する 2 回の投与の間の間隔の少なくとも 40 ～ 70% の間 MIC を超えたままである必要があり、集中治療室に入院している患者の重度の感染症では 100% に達することさえあると認められています (MacGowan、 2011)。 遊離濃度は、耐性の出現を防ぐために、投与間隔の 40 ～ 70% (Mohd Hafiz et al., 2012) または 100% (Tam et al., 2005) で MIC の 4 倍の値に達する必要があります。 .

   患者間の個体間および個体内変動が大きいため、通常の推奨用量のみに依存したり、標準的な投与計画を使用したりした場合、目的の濃度に到達することは困難です。 さらに、集中治療患者は、基礎疾患および異常 (動脈高血圧症、心調律の変化、腎および/または肝不全) に関連する全体的な摂動と、必要な介入 (人工的換気、手術、人工栄養など…)。 それらはまた、血漿タンパク質レベルの重要な変動と、それらの腎機能の急速で予測不可能な変動を示します (Beumier et al., 2015; Goncalves-Pereira and Povoa, 2011; Roberts and Lipman, 2009)。これらはすべて調節することが知られています。 β-ラクタムの薬物動態 (Goncalves-Pereira and Povoa, 2011; Hayashi et al., 2013; Sime et al., 2012; Udy et al., 2012; Wong et al., 2013)。 遊離画分の濃度は、テモシリンやセフトリアキソンなどの大きなタンパク質結合を持つβ-ラクタムについて特に変更されます (Schleibinger et al., 2015; Ulldemolins et al., 2011; Van Dalen et al., 1987; Wong et al. ., 2013)、主に腎経路を介して排泄されるβ-ラクタム (テモシリン、セフトリアキソン、メロペネム) についても変更される可能性があります (Carlier et al., 2013; Simon et al., 2006; Vandecasteele et al., 2015 ）。

   1.2. テモシリン、セフトリアキソン、メロペネムの臨床的関心とそれらの投与に関する最先端技術

   テモシリンは、グラム陰性菌 (緑膿菌を除く) に対して有用な活性を持ち、ESBL を含むほとんどの β-ラクタマーゼ)、AmpC セファロスポリナーゼ、およびいくつかのカルバペネマーゼに対して大きな安定性を持つカルボキシペニシリンです (Livermore et al., 2006; Zykov et al. 、2016)。 テモシリンは、カルバペネムの代替品となる可能性があります (Balakrishnan et al., 2011; Livermore and Tulkens, 2009)。 血漿中のテモシリンの約 85% はタンパク質に結合しており、投与された用量の約 80% は、糸球体濾過と尿細管分泌によって無傷の形で 24 時間以内に排出されます (製品特性のテモシリン概要 [SmPC]、2015)。

   セフトリアキソンは、適度に拡大した活性スペクトルを示し、特定のβ-ラクタマーゼに対しては安定していますが、ESBL、AmpC セファロスポリナーゼ、および特定のカルバペネマーゼに対しては安定していません (Suankratay et al., 2008)。 感受性生物による感染に対処する場合、カルバペネムに代わるものです (Paradis et al., 1992)。 そのタンパク質結合は約 95% であり、その排泄は主に腎経路 (未変化体で 50 ～ 60%) を介して行われ、残りは胆汁を介して排泄され、微生物学的に不活性な代謝物を形成します (Ceftriaxone SmPC, 2015)。

   メロペネムは非常に広いスペクトルを示し、他の抗生物質が耐性を持つ ESBL 産生菌の存在を恐れる場合に経験的治療に使用されます (Zykov et al., 2016)。 メロペネムは、腎不全の患者または血液透析を受けている患者における予測不可能な薬物動態プロファイルを持っています (Carlier et al., 2013; Goncalves-Pereira et al., 2014)。 メロペネムは主に腎経路を介して排泄されます (50 ～ 75 % は未変化体で、SmPC メロペネム、2014 年)。

   抗生物質は、多くの場合、一般集団に適切であることがわかっている量に基づいた用量で経験的に処方され、体重および腎機能および/または肝機能にある程度適応しています. しかし、あらゆる薬物に関して、標準用量の投与後に観察される濃度は実際には非常に変動しやすく、しばしば予想される濃度とは異なり、治療効果以下または毒性効果のリスクにつながるという証拠が増えています.

   最近の研究では、持続注入による 6 g のテモシリンの静脈内投与 (Laterre et al., 2015)、12 時間間隔で 2 回の投与での 4 g のセフトリアキソンの静脈内投与 (Roberts et al., 2007; Salvador et al., 1983)、または 8 時間間隔での長期注入 (3 時間) による 3 回の投与で 6 g のメロペネムを (Dulhunty et al., 2013; Frippiat et al., 2015; Jamal et al., 2015)、自由に到達できるようにする投与間隔の 40 ～ 70%、または 100% の間、感受性生物に対する MIC の 4 倍の血漿濃度。ただし、個人間変動が大きく、特にタンパク質結合の高い分子 (テモシリン、セフトリアキソン) では、変動が原因である。それらの腎排泄において。 彼らの組織レベルについて入手できる情報はほとんどありませんが、大きな個人差も頻繁にあると考えられています。

2. 研究目的

   目標は、血漿、アクセス可能な体液、および可能であれば、静脈内投与後の組織中の抗生物質の総濃度および遊離濃度を測定することです。

   • テモシリン：24時間にわたる持続注入により6g。
   • セフトリアキソン：1 日 2 回、30 分の注入で 2 g のボーラス投与。
   • メロペネム: 2 g の長期注入 (3 時間) を 1 日 3 回。

   これらの用量は、患者の腎機能に基づいて調整されます。

   第一目的：

   主要な薬物動態パラメーター (総クリアランス、分布容積、排泄定数、血漿および組織の総曝露、最大および最小の血漿および体液濃度) の値を計算および評価すること。

   副次的な目的:

   • 血漿タンパク質プロファイルと実際の遊離抗生物質濃度との相関。
   • 抗生物質の遊離および総血漿濃度に対する腎機能の変化の影響;
   • 抗生物質の遊離画分に対する循環タンパク質のレベルと性質の影響。
   • 抗生物質の組織への浸透（アクセス可能なサンプル中）および関連する体液（気管支肺胞洗浄液、排液、腹水）への浸透の程度。
   • 研究に含まれる一連の患者全体における抗生物質の母集団薬物動態をモデル化する。
   • 個々の薬物動態プロファイルの変動性に対する共変量の影響を調査および評価する (生体測定、生化学的および臨床データを使用)。

3. 結果の測定

   • 一次評価項目: 総血漿濃度に対する腎機能の影響 (総血漿抗生物質濃度の測定)

   • 副次的な結果の測定:

   • 血漿タンパク質濃度とその性質が抗生物質の遊離濃度に与える影響
   • 抗生物質の組織および体液への浸透（肺組織、気管支肺胞洗浄液、排液）
   • 薬物動態モデリング
   • 共変量分析

4. 研究の実施

   4.1.対象患者

   集中治療室に入院し、肺または腹部の感染症、敗血症、または上記の3つの抗生物質のいずれかの処方を必要とするその他の感染症の治療を受けている患者。

   4.2.研究会

   患者は 2 つのグループに分けられます。

   • グループ 1: 糸球体濾過率 (GFR) ≥ 30 mL/min の患者
   • グループ 2: 腎不全または血液透析中の患者

   4.3.安全上の考慮事項

   3つのβ-ラクタムはそれぞれ、集中治療室に入院している患者で安全に使用されたという長い記録がありますが、共生細菌叢の変化、アレルギー反応、神経毒性（高用量で）を引き起こす可能性があります. セフトリアキソンは溶血性貧血の原因となることがあります。

   4.4.除外基準

   • 18歳未満の患者
   • β-ラクタムに対するアレルギー
   • ペニシリンに対する過敏症 (IgE 介在)
   • -主治医がデータの解釈に重大な影響を与える可能性があると見なした生物学的異常
   • コンセンサスの欠如
   • 治療上の制限

   4.5. 治療期間: 深い、制御されていない病巣を除いて 7 日間 (10 ～ 14 日間に延長)。

   4.6. フォローアップ: 適格基準を決定するための最初の訪問 (訪問 #1)。 追加の来院：治療期間中毎日。

5. 患者数の計算

   これは正式な事前定義された仮説のない記述的な薬物動態研究であるため、母集団のサイズの計算は行われていません。 文献データと研究者の経験に基づいて、意味のある結論を引き出すには、各アームの合計 20 人の患者で十分なはずです。

6. サンプルのサンプリングと処理

   • 血清および体液のサンプリング: 通常、3 つすべての抗生物質の平衡状態で、ボーラス (セフトリアキソン) または長期注入 (メロペネム) の投与後の一定の時間に、事前に定義されたスケジュールに従って研究看護師によって実行されます。
   • 組織のサンプリング: 診断または治療上の理由で正当化される場合、医療関係者による。
   • すべてのサンプルはラボに転送され、事前に定義された検証済みのプロトコルを使用して処理されます。

   抗生物質アッセイ: 検証済みの液体クロマトグラフィー - 質量分析法 (リクエストに応じて利用可能なアッセイ法のプロトコルと性能)。 各抗生物質の遊離画分は、分子ふるいによる結合画分の分離後に測定されます (Ngougni Pokem et al., 2015)。

7. 統計分析とデータ分析

   薬物動態分析は、NONMEM (NONlinear Mixed Effect Modeling) (http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/) のいずれかを使用して実行されます。 ) または PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) ソフトウェア。 モノコンパートメント、バイコンパートメント、およびトリコンパートメントモデルは、抗生物質を含まない血漿、組織液、体液、および抗生物質の総濃度を使用してテストされます。 相互作用を伴う一次条件付き推定 (FOCE-I) メソッドを使用して目的関数を評価し (Jaruratanasirikul et al., 2015)、薬物動態パラメーターの計算に最適なモデルを選択します (Roberts et al. 2009)。

8. 患者の守秘義務と権利。

   患者の身元と個人データは、適用されるベルギーの法律に従って機密扱いとなります。

   登録前に、各患者（またはその保護者）は書面によるインフォームドコンセントを提供します。 登録された各患者（またはその保護者）は、治療に影響を与えることなく、いつでも研究を中止することができます。

9. 連絡先

研究に関するすべての質問は、に対処することができます

• 担当調査官: Pr Pierre-François Laterre 教授 (電話: 00-32-2-764-2733 (集中治療室) または 764-2735 (直通)、Cliniques universitaire St Luc、ブリュッセル、ベルギー)
• 関連調査員: フランソワーズ ヴァン バンベケ教授 (電話: 00-32-2-764-7378) および Pharm. Perrin Ngougni Pokem (電話 00-32-2-764-7225)、Université catholique de Louvain (Louvain Drug Research Institute)、ブリュッセル、ベルギー。