Kiinnostavien beetalaktaamien populaatiofarmakokinetiikka ja farmakodynamiikka tehohoitoyksiköistä tulevilla aikuispotilailla (Pop-PK/PD)

1. Tausta, kirjallisuusselvitys ja tutkimuksen perustelut

   1.1. Johdanto

   P-laktaamien tehokkuus riippuu ensisijaisesti aikavälistä, jonka aikana plasmakonsentraatio pysyy antibiootin minimaalisen inhiboivan pitoisuuden (MIC) yläpuolella kohdeorganismia (kohdeorganismeja) vastaan ​​(Craig, 1998). On yleisesti hyväksyttyä, että antibiootin vapaan pitoisuuden on pysyttävä MIC-arvon yläpuolella vähintään 40–70 % kahden peräkkäisen annon välisestä aikavälistä, ja sen pitäisi saavuttaa jopa 100 %, jos vaikeissa infektioissa potilaita on sairaalahoidossa tehohoitoyksiköissä (MacGowan, 2011). Vapaan pitoisuuden tulee saavuttaa arvo 4 x MIC 40-70 % (Mohd Hafiz et al., 2012) tai jopa 100 % (Tam et al., 2005) annosteluvälistä resistenssin syntymisen estämiseksi. .

   Potilaiden välisistä suurista yksilöiden välisistä ja yksilöllisistä vaihteluista johtuen on vaikea saavuttaa haluttuja pitoisuuksia, jos luotetaan vain tavanomaisiin annossuosituksiin ja/tai käytetään tavanomaisia ​​annostusohjelmia. Lisäksi tehohoitopotilaat ovat tässä yhteydessä vaikeita potilaita (Roberts et al., 2014) taustalla oleviin sairauksiin ja poikkeavuuksiin (valtimon verenpainetauti, sydämen rytmihäiriöt, munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta) ja tarvittaviin toimenpiteisiin (keinotekoiset) liittyvien vakavien häiriöiden vuoksi. ilmanvaihto, leikkaus, keinoruokinta ja niin edelleen…). Ne osoittavat myös merkittäviä vaihteluita plasman proteiinien tasossa ja nopeita ja arvaamattomia vaihteluita niiden munuaisten toiminnassa (Beumier et al., 2015; Goncalves-Pereira ja Povoa, 2011; Roberts ja Lipman, 2009), joiden kaikkien tiedetään moduloivan β-laktaamien farmakokinetiikka (Goncalves-Pereira ja Povoa, 2011; Hayashi ym., 2013; Sime et ai., 2012; Udy ym., 2012; Wong et ai., 2013). Vapaan fraktion pitoisuutta muutetaan erityisesti niille β-laktaameille, joilla on suuri proteiinisitoutuminen, kuten temosilliini tai keftriaksoni (Schleibinger et al., 2015; Ulldemolins et ai., 2011; Van Dalen et ai., 1987; Wong et al. ., 2013), mutta se voi muuttua myös β-laktaamien osalta, jotka erittyvät pääasiassa munuaisten kautta (temosilliini, keftriaksoni, meropeneemi) (Carlier et al., 2013; Simon ym., 2006; Vandecasteele et al., 2015 ).

   1.2. Temosilliinin, keftriaksonin ja meropeneemin kliininen kiinnostus ja niiden annostelun uusinta tekniikkaa

   Temosilliini on karboksypenisilliini, jolla on hyödyllistä aktiivisuutta gramnegatiivisia bakteereja vastaan ​​(lukuun ottamatta P. aeruginosaa) ja jolla on suuri stabiilisuus useimpia β-laktamaaseja, mukaan lukien ESBL, AmpC-kefalosporinaaseja ja joitakin karbapenemaaseja kohtaan (Livermore et al., 2006; Zykov et al. ., 2016). Temosilliini voi olla vaihtoehto karbapeneemeille (Balakrishnan et al., 2011; Livermore ja Tulkens, 2009). Noin 85 % plasmassa olevasta temosilliinistä sitoutuu proteiineihin ja noin 80 % annetusta annoksesta eliminoituu 24 tunnissa ehjänä glomerulussuodatuksen ja tubuluserityksen kautta (Temocillin Summary of Product Characteristics [SmPC], 2015)

   Keftriaksonilla on kohtalaisen laajennettu aktiivisuusspektri ja se on stabiili tiettyjä β-laktamaaseja kohtaan, mutta ei ESBL:itä, AmpC-kefalosporinaaseja ja tiettyjä karbapenemaaseja kohtaan (Suankratay et al., 2008). Se on vaihtoehto karbapeneemeille, kun hoidetaan herkkien organismien aiheuttamaa infektiota (Paradis et al., 1992). Sen proteiineihin sitoutuminen on noin 95 %, ja sen eliminaatio tapahtuu pääasiassa munuaisten kautta (50–60 % muuttumattomassa muodossa), loput eliminoituvat sapen kautta muodostaen mikrobiologisesti inaktiivisia metaboliitteja (Ceftriaxone SmPC, 2015).

   Meropeneemillä on erittäin laaja kirjo, ja sitä käytetään empiirisessä terapiassa, kun pelätään ESBL:ää tuottavien organismien läsnäoloa, joille muut antibiootit ovat resistenttejä (Zykov et al., 2016). Meropeneemin farmakokineettinen profiili on arvaamaton munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tai hemodialyysipotilailla (Carlier et al., 2013; Goncalves-Pereira et al., 2014). Meropeneemi erittyy pääasiassa munuaisten kautta (50–75 % muuttumattomassa muodossa; Meropeneemi, 2014).

   Antibiootteja määrätään usein empiirisesti annoksilla, jotka perustuvat yleiseen väestöön sopiviksi, painon ja munuaisten ja/tai maksan toiminnan mukaan. Kuten minkä tahansa lääkkeen osalta, on kuitenkin yhä enemmän näyttöä siitä, että standardiannoksen antamisen jälkeen havaitut pitoisuudet vaihtelevat suuresti ja usein poikkeavat odotetuista, mikä johtaa subterapeuttisten tai toksisten vaikutusten riskeihin.

   Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että 6 g temosilliinia jatkuvana infuusiona (Laterre et al., 2015) ja 4 g keftriaksonia kahdessa annoksessa 12 tunnin välein (Roberts et al., 2007; Salvador et al., 1983), tai 6 g meropeneemi kolmessa annostelussa pitkittyneellä infuusiolla (3 h) 8 tunnin välein (Dulhunty et al., 2013; Frippiat et ai., 2015; Jamal et al., 2015), päästää vapaasti plasmakonsentraatiot, jotka ovat 4 x MIC herkkiä organismeja vastaan ​​40-70 % tai jopa 100 % annosvälistä, mutta kuitenkin suuria yksilöiden välisiä vaihteluita, erityisesti molekyyleillä, jotka sitoutuvat runsaasti proteiineja (temosilliini, keftriaksoni) vaihtelujen vuoksi munuaisten eliminaatiossa. Niiden kudostasoista on saatavilla hyvin vähän tietoa, mutta suuria yksilöiden välisiä vaihteluja epäillään myös olevan yleisiä.

2. Opintojen tavoitteet

   Tavoitteena on mitata antibioottien kokonais- ja vapaat pitoisuudet plasmassa, saatavilla olevissa kehon nesteissä ja mahdollisuuksien mukaan kudoksissa suonensisäisen annon jälkeen:

   • temosilliini: 6 g jatkuvana infuusiona 24 tunnin aikana;
   • keftriaksoni: bolusanto 2 g 30 minuutin infuusiona kahdesti päivässä;
   • meropeneemi: pitkittynyt infuusio (3 tuntia) 2 g kolmesti vuorokaudessa.

   Näitä annoksia muutetaan potilaiden munuaistoiminnan perusteella.

   Ensisijainen tavoite:

   Laskea ja arvioida keskeisten farmakokineettisten parametrien (kokonaispuhdistuma, jakautumistilavuus, eliminaation vakiot, plasman ja kudosten kokonaisaltistus sekä plasman ja kehon nesteen enimmäis- ja minimipitoisuudet) arvot.

   Toissijaiset tavoitteet:

   • plasmaproteiiniprofiilin ja todellisten vapaiden antibioottipitoisuuksien välinen korrelaatio;
   • munuaisten toiminnan muutosten vaikutus antibioottien vapaaseen plasmapitoisuuteen ja kokonaispitoisuuteen plasmassa;
   • kiertävien proteiinien määrän ja luonteen vaikutus antibioottien vapaaseen fraktioon;
   • antibioottien kudoksiin tunkeutumisen laajuus (käytettävissä olevissa näytteissä) ja niiden tunkeutuminen asiaankuuluviin kehon nesteisiin (keuhko-alveolaarinen huuhtelu, tyhjennys ja askitesnesteet).
   • mallintaa antibioottien populaatiofarmakokinetiikkaa koko tutkimukseen sisältyvien potilaiden ryhmässä;
   • tutkia ja arvioida yhteismuuttujien vaikutusta (biometristen, biokemiallisten ja kliinisten tietojen avulla) yksittäisten farmakokineettisten profiilien vaihteluun.

3. Tulostoimenpiteet

   • Ensisijainen tulosmittaus: Munuaisten toiminnan vaikutus plasman kokonaispitoisuuksiin (plasman antibioottien kokonaispitoisuuksien mittaus)

   • Toissijaiset tulostoimenpiteet:

   • Plasman proteiinipitoisuuden ja niiden luonteen vaikutus antibioottien vapaaseen pitoisuuteen
   • Antibioottien tunkeutuminen kudoksiin ja nesteisiin (keuhkokudos, bronkoalveolaarinen huuhtelu, drenaationesteet)
   • Farmakokineettinen mallinnus
   • Yhteismuuttujien analyysi

4. Tutkimuksen suorittaminen

   4.1. Tukikelpoiset potilaat

   Potilaat, jotka ovat sairaalahoidossa teho-osastoilla ja joita hoidetaan keuhko- tai vatsatulehduksen, septikemian tai minkä tahansa muun infektion vuoksi, jolle on määrättävä jokin kolmesta edellä mainitusta antibiootista.

   4.2. Opintoryhmät

   Potilaat jaetaan kahteen ryhmään:

   • Ryhmä 1: potilaat, joiden glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 30 ml/min
   • Ryhmä 2: potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysihoito

   4.3. Turvallisuusnäkökohdat

   Kullakin kolmella β-laktaamilla on pitkä kokemus turvallisesta käytöstä potilailla, jotka ovat sairaalahoidossa tehohoitoyksiköissä, mutta ne voivat aiheuttaa muutoksia kommensaalifloorassa, allergisia reaktioita ja neurotoksisuutta (suurilla annoksilla). Keftriaksoni voi aiheuttaa hemolyyttistä anemiaa.

   4.4 Poissulkemiskriteerit

   • Alle 18-vuotiaat potilaat
   • Allergia β-laktaameille
   • Yliherkkyys penisilliinille (IgE-välitteinen)
   • Mikä tahansa biologinen poikkeavuus, jonka hoitava lääkäri pitää alttiina häiritsemään merkittävästi tietojen tulkintaa
   • Konsensuksen puuttuminen
   • Terapeuttinen rajoitus

   4.5. Hoidon kesto: 7 päivää paitsi syviä, kontrolloimattomia pesäkkeitä (pidennetty 10-14 päivään).

   4.6. Seuranta: Ensimmäinen käynti (käynti #1) kelpoisuusehtojen määrittämiseksi. Lisäkäynnit: joka päivä hoitojakson aikana.

5. Potilaiden lukumäärän laskeminen

   Koska tämä on kuvaava farmakokineettinen tutkimus ilman muodollista ennalta määritettyä hypoteesia, populaation koosta ei ole tehty laskelmia. Kirjallisuustietojen ja tutkijoiden kokemuksen perusteella yhteensä 20 potilasta kussakin haarassa pitäisi riittää merkityksellisten johtopäätösten tekemiseen.

6. Näytteenotto ja näytteiden käsittely

   • Seerumi- ja kehon nesteiden näytteenotto: tyypillisesti tasapainossa kaikille kolmelle antibiootille ja tiettyinä aikoina boluksen (keftriaksoni) tai pitkittyneen infuusion (meropeneemi) annon jälkeen, ja sen suorittaa tutkimussairaanhoitaja ennalta määritellyn aikataulun mukaisesti.
   • Kudosnäytteenotto: lääkintähenkilöstön toimesta, kun se on perusteltua diagnostisista tai hoitosyistä.
   • Kaikki näytteet siirretään laboratorioon, jossa ne käsitellään ennalta määritettyjen ja validoitujen protokollien mukaisesti.

   Antibioottimääritys: validoitu nestekromatografia - massaspektrometriamenetelmät (protokollat ​​ja määritysmenetelmien suorituskyky saatavilla pyynnöstä). Kunkin antibiootin vapaa fraktio mitataan sen jälkeen, kun sitoutunut fraktio on erotettu molekyyliseulonnalla (Ngougni Pokem et al., 2015).

7. Tilastollinen analyysi ja data-analyysi

   Farmakokineettiset analyysit suoritetaan käyttämällä joko NONMEM:iä (NONlinear Mixed Effect Modeling) (http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/). ) tai PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) ohjelmisto. Mono-, kaksi- ja kolmiosastoisia malleja testataan käyttämällä plasman, kudosten ja kehon nesteiden antibioottittomia ja kokonaisantibioottipitoisuuksia. Tavoitefunktioiden arvioinnissa käytetään FOCE-I-menetelmää (First-Order Conditional Estimation with Interaction) (Jaruratanasirikul et al., 2015), jotta voidaan valita sopivin malli farmakokineettisten parametrien laskemiseen (Roberts et al. 2009).

8. Luottamuksellisuus ja potilaiden oikeudet.

   Potilaiden henkilöllisyys ja henkilötiedot pysyvät luottamuksellisina sovellettavan Belgian lain mukaisesti

   Ennen ilmoittautumista jokainen potilas (tai hänen huoltajansa) antaa kirjallisen suostumuksensa. Jokainen potilas (tai hänen huoltajansa) voi vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa ilman, että se vaikuttaa hänen hoitoonsa.

9. Yhteystiedot

Kaikkiin tutkimukseen liittyviin kysymyksiin voi olla yhteydessä

• vastaava tutkija: professori Pr Pierre-François Laterre (puhelin: 00-32-2-764-2733 (tehohoitoyksikkö) tai 764-2735 (suora) Cliniques universitaire St Lucissa, Brysselissä, Belgiassa
• liitännäistutkijat: professori Françoise Van Bambeke (puhelin: 00-32-2-764-7378) ja Pharm. Perrin Ngougni Pokem (puhelin 00-32-2-764-7225) Université catholique de Louvainissa (Louvainin lääketutkimuslaitos), Bryssel, Belgia.