Populationsfarmakokinetik og farmakodynamik af beta-lactamer af interesse hos voksne patienter fra intensivafdelinger (Pop-PK/PD)

1. Baggrund, litteraturundersøgelse og begrundelse for undersøgelsen

   1.1. Introduktion

   β-lactamers effektivitet afhænger primært af det tidsinterval, i hvilket plasmakoncentrationen forbliver over den minimale hæmmende koncentration (MIC) af antibiotikummet mod målorganismen/målorganismerne (Craig, 1998). Det er almindeligt accepteret, at den frie koncentration af antibiotikummet skal forblive over MIC i mindst 40 til 70 % af intervallet mellem to på hinanden følgende administrationer og bør endda nå 100 % for alvorlige infektioner hos patienter indlagt på intensivafdelinger (MacGowan, 2011). Den frie koncentration skal nå en værdi på 4 x MIC for 40 til 70 % (Mohd Hafiz et al., 2012) eller endda 100 % (Tam et al., 2005) af doseringsintervallet for at forhindre fremkomsten af ​​resistens .

   På grund af de store inter- og intraindividuelle variationer mellem patienter, er det vanskeligt at nå de ønskede koncentrationer, hvis man kun stoler på sædvanlige doseringsanbefalinger og/eller bruger standard doseringsregimer. Desuden er intensivpatienter vanskelige patienter i denne sammenhæng (Roberts et al., 2014) på ​​grund af grove forstyrrelser relateret til underliggende sygdomme og abnormiteter (arteriel hypertension, hjerterytmeændringer, nyre- og/eller leverinsufficiens) og de nødvendige indgreb (kunstig ventilation, kirurgi, kunstig fodring og så videre...). De viser også vigtige variationer i niveauet af plasmaproteiner og hurtige og uforudsigelige fluktuationer i deres nyrefunktion (Beumier et al., 2015; Goncalves-Pereira og Povoa, 2011; Roberts og Lipman, 2009), som alle er kendt for at modulere farmakokinetikken af ​​β-lactamer (Goncalves-Pereira og Povoa, 2011; Hayashi et al., 2013; Sime et al., 2012; Udy et al., 2012; Wong et al., 2013). Koncentrationen af ​​den frie fraktion vil især blive modificeret for de β-lactamer med stor proteinbinding, såsom temocillin eller ceftriaxon (Schleibinger et al., 2015; Ulldemolins et al., 2011; Van Dalen et al., 1987; Wong et al., 2015; ., 2013), men kan også ændres for β-lactamer, der hovedsageligt udskilles via nyrerne (temocillin, ceftriaxon, meropenem) (Carlier et al., 2013; Simon et al., 2006; Vandecasteele et al., 2015 ).

   1.2. Klinisk interesse for temocillin, ceftriaxon og meropenem og state of the art med hensyn til deres dosering

   Temocillin er et carboxypenicillin med nyttig aktivitet mod gramnegative bakterier (undtagen P. aeruginosa) og med stor stabilitet over for de fleste β-lactamaser, inklusive ESBL), AmpC cephalosporinaser og nogle carbapenemaser (Livermore et al., 2006; Zykov et al., 2006; Zykov et al. ., 2016). Temocillin kan stå som et alternativ til carbapenemer (Balakrishnan et al., 2011; Livermore og Tulkens, 2009). Omkring 85 % af temocillin i plasma er proteinbundet, og omkring 80 % af den administrerede dosis elimineres på 24 timer under en intakt form ved glomerulær filtration og tubulær sekretion (Temocillin produktresumé [SmPC], 2015)

   Ceftriaxon viser et moderat udvidet aktivitetsspektrum og er stabil over for visse β-lactamaser, men ikke over for ESBL'er, AmpC cephalosporinaser og visse carbapenemaser (Suankratay et al., 2008). Det er et alternativ til carbapenemer, når man håndterer en infektion med modtagelige organismer (Paradis et al., 1992). Dets proteinbinding er omkring 95 %, og dets eliminering sker hovedsageligt via nyrerne (50 til 60 % i uændret form), mens det resterende elimineres via galden for at danne mikrobiologisk inaktive metabolitter (Ceftriaxone SmPC, 2015).

   Meropenem udviser et meget stort spektrum og bruges i empirisk terapi, når man frygter tilstedeværelsen af ​​ESBL-producerende organismer, som andre antibiotika er resistente over for (Zykov et al., 2016). Meropenem har en uforudsigelig farmakokinetisk profil hos patienter med nyreinsufficiens eller under hæmodialyse (Carlier et al., 2013; Goncalves-Pereira et al., 2014). Meropenem udskilles hovedsageligt via nyrerne (50 - 75 % i uændret form; SmPC meropenem, 2014).

   Antibiotika ordineres ofte empirisk med doser baseret på, hvad der er fundet passende for den generelle befolkning, med en vis tilpasning til vægt og nyre- og/eller leverfunktion. Som for ethvert lægemiddel er der dog stigende beviser for, at de koncentrationer, der observeres efter administration af en standarddosis, faktisk er meget variable og ofte forskellige fra de forventede, hvilket fører til risici for subterapeutiske eller toksiske virkninger.

   Nylige undersøgelser har vist, at en intravenøs administration af 6 g temocillin ved kontinuerlig infusion (Laterre et al., 2015), af 4 g ceftriaxon i to administrationer med 12 timers interval (Roberts et al., 2007; Salvador et al., 1983), eller af 6 g meropenem i 3 indgivelser ved forlænget infusion (3 timer) med 8 timers interval (Dulhunty et al., 2013; Frippiat et al., 2015; Jamal et al., 2015), tillade at nå frit plasmakoncentrationer på 4 x MIC mod modtagelige organismer i løbet af 40-70 % eller endda 100 % af doseringsintervallet, dog med store interindividuelle variationer, især for molekyler med høj proteinbidning (temocillin, ceftriaxon) på grund af variationer i deres renale elimination. Meget lidt information er tilgængelig om deres vævsniveauer, men det er mistanke om, at store inter-individuelle variationer også er hyppige.

2. Studiemål

   Målet er at måle de totale og frie koncentrationer af antibiotika i plasma, tilgængelige kropsvæsker og om muligt væv efter intravenøs administration af:

   • temocillin: 6 g ved kontinuerlig infusion over 24 timer;
   • ceftriaxon: bolusadministration på 2 g i en 30 minutters infusion to gange dagligt;
   • meropenem: langvarig infusion (3 timer) på 2 g tre gange dagligt.

   Disse doser vil blive justeret hos patienter baseret på deres nyrefunktion.

   Primært mål:

   At beregne og vurdere værdierne af de vigtigste farmakokinetiske parametre (total clearance, distributionsvolumen, eliminationskonstanter, total plasma- og vævseksponering og maksimale og minimale plasma- og kropsvæskekoncentrationer.

   Sekundære mål:

   • korrelationen mellem plasmaproteinprofilen og de faktiske frie antibiotikakoncentrationer;
   • indvirkningen af ​​ændringer i nyrefunktionen på de frie og totale plasmakoncentrationer af antibiotika;
   • indvirkningen af ​​niveauet og arten af ​​cirkulerende proteiner på den frie fraktion af antibiotika;
   • omfanget af vævsgennemtrængning af antibiotika (i tilgængelige prøver) og af deres indtrængning i relevante kropsvæsker (bronkoalveolær skylning, dræning og ascitesvæsker.
   • at modellere populationsfarmakokinetikken for antibiotika i hele sæt af patienter inkluderet i undersøgelsen;
   • at undersøge og vurdere covariaters indflydelse (ved hjælp af biometriske, biokemiske og kliniske data) på variabiliteten af ​​de enkelte farmakokinetiske profiler.

3. Resultatmål

   • Primært resultatmål: Indvirkning af nyrefunktionen på de samlede plasmakoncentrationer (måling af de samlede plasmakoncentrationer af antibiotika)

   • Sekundære resultatmål:

   • Indvirkning af plasmaproteinkoncentrationen og deres natur på den frie koncentration af antibiotika
   • Vævs- og væskegennemtrængning af antibiotika (lungevæv, bronchoalveolær lavage, drænvæsker)
   • Farmakokinetisk modellering
   • Co-variat analyse

4. Udførelse af undersøgelsen

   4.1. Berettigede patienter

   Patienter indlagt på intensivafdelinger og behandlet for lunge- eller abdominalinfektion, septikæmi eller enhver anden infektion, der kræver ordination af en af ​​de tre antibiotika nævnt ovenfor.

   4.2. Studiegrupper

   Patienterne vil blive opdelt i to grupper:

   • Gruppe 1: patienter med en glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 30 ml/min.
   • Gruppe 2: patienter med nyreinsufficiens eller under hæmodialyse

   4.3. Sikkerhedshensyn

   De tre β-lactamer har hver især en lang erfaring med sikker brug hos patienter indlagt på intensivafdelinger, men kan forårsage en ændring af den kommensale flora, allergiske reaktioner, neurotoksicitet (ved høje doser). Ceftriaxon kan være tilfældet med hæmolytisk anæmi.

   4.4. Eksklusionskriterier

   • Patienter <18 år
   • Allergi over for β-lactamer
   • Overfølsomhed over for penicillin (IgE-medieret)
   • Enhver biologisk abnormitet, der af den behandlende læge anses for at være tilbøjelig til at forstyrre fortolkningen af ​​dataene væsentligt.
   • Fravær af konsensus
   • Terapeutisk begrænsning

   4.5. Behandlingsvarighed: 7 dage med undtagelse af dybe, ikke-kontrollerede foci (forlænget til 10-14 dage).

   4.6. Opfølgning: Første besøg (besøg nr. 1) for at bestemme berettigelseskriterier. Yderligere besøg: hver dag i behandlingsperioden.

5. Beregning af antallet af patienter

   Da dette er et beskrivende farmakokinetisk studie uden formel foruddefineret hypotese, er der ikke foretaget nogen beregning af populationens størrelse. Baseret på litteraturdata og efterforskernes erfaringer burde i alt 20 patienter i hver arm være tilstrækkeligt til at drage meningsfulde konklusioner.

6. Prøveudtagning og behandling af prøver

   • Prøveudtagning af serum og kropsvæsker: typisk i ligevægt for alle tre antibiotika og på faste tidspunkter efter administration af bolus (ceftriaxon) eller den forlængede infusion (meropenem) og udført af en forskningssygeplejerske i henhold til et foruddefineret skema.
   • Prøvetagning af væv: af medicinsk personale, når det er berettiget af diagnostiske eller behandlingsmæssige årsager.
   • Alle prøver overføres til laboratoriet, hvor de vil blive behandlet ved hjælp af foruddefinerede og validerede protokoller.

   Antibiotisk assay: valideret væskekromatografi - massespektrometrimetoder (protokoller og udførelse af analysemetoderne tilgængelige efter anmodning). Den frie fraktion af hvert antibiotikum vil blive målt efter adskillelse af den bundne fraktion ved molekylær sigtning (Ngougni Pokem et al., 2015).

7. Statistisk analyse og dataanalyse

   Farmakokinetiske analyser vil blive udført ved hjælp af enten NONMEM (NONlinear Mixed Effect Modeling) (http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/ ) eller PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) software. Mono-, bi- og tri-compartmental modeller vil blive testet ved hjælp af plasma, væv og kropsvæsker antibiotikafri og totale antibiotikakoncentrationer. First-Order Conditional Estimation with Interaction (FOCE-I) metoden vil blive brugt til at vurdere de objektive funktioner (Jaruratanasirikul et al., 2015) for at vælge den mest passende model til beregning af de farmakokinetiske parametre (Roberts et al. 2009).

8. Patienters fortrolighed og rettigheder.

   Patienternes identitet og personlige data forbliver fortrolige i henhold til gældende belgisk lov

   Inden tilmeldingen skal hver patient (eller hans/hendes værge) give et skriftligt informeret samtykke. Hver indskrevne patient (eller hans/hendes værge) vil få lov til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid uden at påvirke hans/hendes behandling.

9. Kontaktpersoner

Alle spørgsmål vedrørende undersøgelsen kan rettes til

• den ansvarlige efterforsker: Professor Pr. Pierre-François Laterre (telefon: 00-32-2-764- 2733 (intensiv afdeling) eller 764-2735 (direkte) på Cliniques universitaire St Luc, Bruxelles, Belgien
• de tilknyttede efterforskere: Professor Françoise Van Bambeke (telefon: 00-32-2-764-7378) og Pharm. Perrin Ngougni Pokem (telefon 00-32-2-764-7225) ved Université catholique de Louvain (Louvain Drug Research Institute), Bruxelles, Belgien.