집중 치료실의 성인 환자에서 관심 대상인 베타-락탐의 모집단 약동학 및 약력학 (Pop-PK/PD)

1. 배경, 문헌 조사 및 연구의 정당성

   1.1. 소개

   β-락탐 효능은 주로 혈장 농도가 표적 유기체에 대한 항생제의 최소 억제 농도(MIC) 이상으로 유지되는 시간 간격에 따라 달라집니다(Craig, 1998). 일반적으로 항생제의 자유 농도는 두 번의 연속 투여 간격의 최소 40~70% 동안 MIC 이상으로 유지되어야 하며 중환자실에 입원한 환자의 중증 감염의 경우에도 100%에 도달해야 합니다(MacGowan, 2011). 자유 농도는 내성 출현을 방지하기 위해 투약 간격의 40~70%(Mohd Hafiz et al., 2012) 또는 심지어 100%(Tam et al., 2005) 동안 MIC의 4배 값에 도달해야 합니다. .

   환자 간의 큰 개인 간 및 개인 내 편차로 인해 일반적인 용량 권장 사항에만 의존하거나 표준 용량 요법을 사용하는 경우 원하는 농도에 도달하기 어렵습니다. 더욱이, 집중 치료 환자는 기저 질환 및 이상(동맥 고혈압, 심장 박동 변화, 신장 및/또는 간 기능 부전)과 필요한 중재(인공 인공호흡, 수술, 인공수유 등…). 그들은 또한 혈장 단백질 수준의 중요한 변화와 신장 기능의 빠르고 예측할 수 없는 변동을 보여줍니다(Beumier et al., 2015; Goncalves-Pereira and Povoa, 2011; Roberts and Lipman, 2009). β-락탐의 약동학(Goncalves-Pereira and Povoa, 2011; Hayashi et al., 2013; Sime et al., 2012; Udy et al., 2012; Wong et al., 2013). 자유 분획의 농도는 테모실린 또는 세프트리악손과 같은 큰 단백질 결합을 가진 β-락탐에 대해 특히 수정될 것입니다(Schleibinger et al., 2015; Ulldemolins et al., 2011; Van Dalen et al., 1987; Wong et al. ., 2013), 주로 신장 경로를 통해 배설되는 β-락탐(테모실린, 세프트리악손, 메로페넴)에 대해서도 변경될 수 있습니다(Carlier et al., 2013; Simon et al., 2006; Vandecasteele et al., 2015). ).

   1.2. 테모실린, 세프트리악손 및 메로페넴의 임상적 관심과 이들의 투여에 관한 최신 기술

   테모실린은 그람 음성 박테리아(P. aeruginosa 제외)에 대해 유용한 활성을 갖고 ESBL을 포함한 대부분의 β-락타마제, AmpC 세팔로스포리나제 및 일부 카르바페네마제에 대해 큰 안정성을 갖는 카르복시페니실린입니다(Livermore et al., 2006; Zykov et al. ., 2016). 테모실린은 카바페넴의 대안이 될 수 있습니다(Balakrishnan et al., 2011; Livermore and Tulkens, 2009). 혈장 내 테모실린의 약 85%는 단백질과 결합되어 있으며 투여 용량의 약 80%는 사구체 여과 및 세뇨관 분비에 의해 온전한 형태로 24시간 내에 제거됩니다(Temocillin Summary of Product Characteristics[SmPC], 2015).

   세프트리악손은 적당히 확대된 활성 스펙트럼을 나타내며 특정 β-락타마제에 대해 안정적이지만 ESBL, AmpC 세팔로스포리나제 및 특정 카르바페네마제에 대해서는 그렇지 않습니다(Suankratay et al., 2008). 이것은 감수성 유기체 감염을 다룰 때 카바페넴의 대안입니다(Paradis et al., 1992). 그것의 단백질 결합은 약 95%이며, 그것의 제거는 주로 신장 경로를 통해(변화되지 않은 형태에서 50~60%), 나머지는 담즙을 통해 제거되어 미생물학적으로 비활성 대사산물을 형성합니다(Ceftriaxone SmPC, 2015).

   메로페넴은 매우 넓은 스펙트럼을 보여 다른 항생제에 내성이 있는 ESBL 생성균의 존재를 두려워할 때 경험적 치료에 사용된다(Zykov et al., 2016). 메로페넴은 신부전 환자 또는 혈액 투석 중인 환자에서 예측할 수 없는 약동학 프로필을 가지고 있습니다(Carlier et al., 2013; Goncalves-Pereira et al., 2014). 메로페넴은 주로 신장 경로를 통해 배설됩니다(변화되지 않은 형태로 50~75%, SmPC 메로페넴, 2014).

   항생제는 종종 체중과 신장 및/또는 간 기능에 대한 적응과 함께 일반 인구에 적합한 것으로 밝혀진 용량에 따라 경험적으로 처방됩니다. 그러나 모든 약물의 경우, 표준 용량을 투여한 후 관찰된 농도가 실제로 매우 가변적이며 종종 예상한 것과 다르기 때문에 치료 효과가 없거나 독성 효과가 나타날 위험이 있다는 증거가 증가하고 있습니다.

   최근 연구에 따르면 테모실린 6g을 연속 주입하여(Laterre et al., 2015), 세프트리악손 4g을 12시간 간격으로 2회 정맥 투여(Roberts et al., 2007; Salvador et al., 1983), 또는 8시간 간격으로 장기간 주입(3시간)하여 3회 투여하는 6g의 메로페넴(Dulhunty et al., 2013; Frippiat et al., 2015; Jamal et al., 2015)은 무료 도달을 허용합니다. 40-70% 또는 투여 간격의 100% 동안 감수성 유기체에 대한 MIC의 4배의 혈장 농도, 그러나 개인간 편차가 크며, 특히 단백질 결합이 높은 분자(테모실린, 세프트리악손)의 경우 편차가 있습니다. 그들의 신장 제거에서. 조직 수준에 대한 정보는 거의 없지만 개인 간 편차가 큰 것으로 의심됩니다.

2. 연구 목표

   목표는 다음을 정맥 투여한 후 혈장, 접근 가능한 체액 및 가능한 경우 조직에서 항생제의 총 및 자유 농도를 측정하는 것입니다.

   • 테모실린: 24시간 동안 연속 주입으로 6g;
   • 세프트리악손: 1일 2회 30분 주입으로 2g의 볼루스 투여;
   • 메로페넴: 1일 3회 2g을 3시간 동안 장기간 주입합니다.

   이 용량은 신장 기능에 따라 환자에서 조정됩니다.

   기본 목표:

   주요 약동학 매개변수(총 청소율, 분포 용적, 제거 상수, 혈장 및 조직 총 노출, 최대 및 최소 혈장 및 체액 농도의 값을 계산하고 평가합니다.

   보조 목표:

   • 혈장 단백질 프로파일과 실제 유리 항생제 농도 사이의 상관관계;
   • 항생 물질의 유리 및 전체 혈장 농도에 대한 신장 기능 변경의 영향;
   • 항생제의 유리 분획에 대한 순환 단백질의 수준 및 성질의 영향;
   • 항생제의 조직 침투 정도(접근 가능한 샘플에서) 및 관련 체액(기관지폐포 세척액, 배액 및 복수액)에 대한 항생제 침투 정도.
   • 연구에 포함된 전체 환자 세트에서 항생제의 집단 약동학을 모델링하기 위해;
   • 개별 약동학 프로필의 가변성에 대한 공변량(생체 측정, 생화학적 및 임상 데이터 사용)의 영향을 조사하고 평가합니다.

3. 결과 측정

   • 1차 결과 측정: 총 혈장 농도에 대한 신장 기능의 영향(총 혈장 항생제 농도 측정)

   • 2차 결과 측정:

   • 항생제의 유리 농도에 대한 혈장 단백질 농도 및 특성의 영향
   • 항생제의 조직 및 체액 침투(폐 조직, 기관지폐포 세척액, 배액액)
   • 약동학 모델링
   • 공변량 분석

4. 연구 수행

   4.1. 적격 환자

   중환자실에 입원하여 폐 또는 복부 감염, 패혈증 또는 위에서 언급한 세 가지 항생제 중 하나의 처방이 필요한 기타 감염 치료를 받는 환자.

   4.2. 스터디 그룹

   환자는 두 그룹으로 나뉩니다.

   • 그룹 1: 사구체여과율(GFR) ≥ 30mL/min인 환자
   • 2군: 신부전 환자 또는 혈액투석 중인 환자

   4.3. 안전 고려 사항

   3가지 β-락탐은 중환자실에 입원한 환자에게 오랫동안 안전하게 사용한 기록이 있지만 공생균총의 변화, 알레르기 반응, 신경독성(고용량에서)을 유발할 수 있습니다. 세프트리악손은 용혈성 빈혈을 일으킬 수 있습니다.

   4.4. 제외 기준

   • 18세 미만의 환자
   • β-락탐에 대한 알레르기
   • 페니실린(IgE 매개)에 대한 과민증
   • 주치의가 데이터 해석에 중대한 방식으로 간섭하기 쉬운 것으로 간주하는 모든 생물학적 이상
   • 합의 부재
   • 치료 제한

   4.5. 치료 기간: 깊은 비조절 병소를 제외하고 7일(10-14일로 연장).

   4.6. 후속 조치: 자격 기준을 결정하기 위한 첫 번째 방문(방문 #1). 추가 방문: 치료 기간 동안 매일.

5. 환자 수 계산

   이것은 공식적으로 미리 정의된 가설이 없는 기술적인 약동학 연구이므로 모집단 크기의 계산은 이루어지지 않았습니다. 문헌 데이터와 연구자의 경험을 바탕으로 의미 있는 결론을 도출하려면 각 부문에 총 20명의 환자가 충분해야 합니다.

6. 샘플 샘플링 및 처리

   • 혈청 및 체액 샘플링: 일반적으로 3가지 항생제 모두에 대해 평형 상태에 있고 볼루스(세프트리악손) 또는 장기간 주입(메로페넴) 투여 후 고정된 시간에 미리 정의된 일정에 따라 연구 간호사가 수행합니다.
   • 조직 샘플링: 진단 또는 치료상의 이유로 정당화될 때 의료진에 의해.
   • 모든 샘플은 미리 정의되고 검증된 프로토콜을 사용하여 처리될 실험실로 전송됩니다.

   항생제 분석: 검증된 액체 크로마토그래피 - 질량 분석 방법(요청 시 분석 방법의 프로토콜 및 성능 제공). 각 항생제의 자유 분획은 분자체에 의해 결합된 분획을 분리한 후 측정됩니다(Ngougni Pokem et al., 2015).

7. 통계 분석 및 데이터 분석

   NONMEM(NONlinear Mixed Effect Modeling)(http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/)을 사용하여 약동학 분석을 수행합니다. ) 또는 PMETRICS(http://www.lapk.org/pmetrics.php) 소프트웨어. 단일, 이중 및 삼중 구획 모델은 무항생제 및 총 항생제 농도를 사용하여 혈장, 조직 및 체액을 사용하여 테스트됩니다. FOCE-I(First-Order Conditional Estimation with Interaction) 방법은 약동학 매개변수 계산에 가장 적합한 모델을 선택하기 위해 목적 함수를 평가하는 데 사용됩니다(Jaruratanasirikul et al., 2015)(Roberts et al. 2009).

8. 기밀 유지 및 환자의 권리.

   환자의 신원 및 개인 데이터는 해당 벨기에 법률에 따라 기밀로 유지됩니다.

   등록하기 전에 각 환자(또는 보호자)는 서면 동의서를 제공합니다. 등록된 각 환자(또는 보호자)는 자신의 치료에 영향을 미치지 않고 언제든지 연구에서 탈퇴할 수 있습니다.

9. 콘택트 렌즈

연구에 관한 모든 질문은

• 담당 조사관: Pr Pierre-François Laterre 교수(전화: 00-32-2-764-2733(집중치료실) 또는 764-2735(직통), Cliniques universitaire St Luc, Brussels, Belgium)
• 관련 연구자: Françoise Van Bambeke 교수(전화: 00-32-2-764-7378) 및 Pharm. 벨기에 브뤼셀에 있는 Université catholique de Louvain(Louvain Drug Research Institute)의 Perrin Ngougni Pokem(전화 00-32-2-764-7225).