Populasjonsfarmakokinetikk og farmakodynamikk av beta-laktamer av interesse hos voksne pasienter fra intensivavdelinger (Pop-PK/PD)

1. Bakgrunn, litteraturundersøkelse og begrunnelse for studien

   1.1. Introduksjon

   Effekten av β-laktamer avhenger først og fremst av tidsintervallet hvor plasmakonsentrasjonen forblir over den minimale hemmende konsentrasjonen (MIC) av antibiotikumet mot målorganismen(e) (Craig, 1998). Det er generelt akseptert at den frie konsentrasjonen av antibiotikumet må forbli over MIC i minst 40 til 70 % av intervallet mellom to påfølgende administreringer, og bør til og med nå 100 % for alvorlige infeksjoner hos pasienter innlagt på intensivavdelinger (MacGowan, 2011). Den frie konsentrasjonen må nå en verdi på 4 x MIC for 40 til 70 % (Mohd Hafiz et al., 2012) eller til og med 100 % (Tam et al., 2005) av doseringsintervallet for å forhindre fremveksten av resistens .

   På grunn av de store inter- og intraindividuelle variasjonene mellom pasienter, er det vanskelig å nå de ønskede konsentrasjonene hvis man kun stoler på vanlige doseringsanbefalinger og/eller bruker standard doseringsregimer. Dessuten er intensivpasienter vanskelige pasienter i denne sammenhengen (Roberts et al., 2014) på ​​grunn av store forstyrrelser relatert til underliggende sykdommer og abnormiteter (arteriell hypertensjon, hjerterytmeendringer, nyre- og/eller leversvikt) og nødvendige intervensjoner (kunstig ventilasjon, kirurgi, kunstig fôring og så videre...). De viser også viktige variasjoner i nivået av plasmaproteiner og raske og uforutsigbare fluktuasjoner i nyrefunksjonen deres (Beumier et al., 2015; Goncalves-Pereira og Povoa, 2011; Roberts og Lipman, 2009), som alle er kjent for å modulere. farmakokinetikken til β-laktamer (Goncalves-Pereira og Povoa, 2011; Hayashi et al., 2013; Sime et al., 2012; Udy et al., 2012; Wong et al., 2013). Konsentrasjonen av den frie fraksjonen vil bli spesielt modifisert for de β-laktamer med stor proteinbinding som temocillin eller ceftriaxon (Schleibinger et al., 2015; Ulldemolins et al., 2011; Van Dalen et al., 1987; Wong et al. ., 2013), men kan også endres for β-laktamer som hovedsakelig skilles ut via nyrene (temocillin, ceftriaxon, meropenem) (Carlier et al., 2013; Simon et al., 2006; Vandecasteele et al., 2015 ).

   1.2. Klinisk interesse for temocillin, ceftriaxon og meropenem og state of the art angående doseringen deres

   Temocillin er et karboksypenicillin med nyttig aktivitet mot gramnegative bakterier (unntatt P. aeruginosa) og med stor stabilitet mot de fleste β-laktamaser, inkludert ESBL), AmpC cefalosporinaser og noen karbapenemaser (Livermore et al., 2006; Zykov et al. ., 2016). Temocillin kan stå som et alternativ til karbapenemer (Balakrishnan et al., 2011; Livermore og Tulkens, 2009). Omtrent 85 % av temocillin i plasma er proteinbundet og omtrent 80 % av administrert dose elimineres i løpet av 24 timer under en intakt form ved glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon (Temocillin preparatomtale [SmPC], 2015)

   Ceftriaxon viser et moderat utvidet aktivitetsspekter og er stabil mot visse β-laktamaser, men ikke overfor ESBL, AmpC cefalosporinaser og visse karbapenemaser (Suankratay et al., 2008). Det er et alternativ til karbapenemer når man håndterer en infeksjon med mottakelige organismer (Paradis et al., 1992). Proteinbindingen er omtrent 95 %, og elimineringen skjer hovedsakelig via nyrene (50 til 60 % i uendret form), mens resten elimineres via gallen for å danne mikrobiologisk inaktive metabolitter (Ceftriaxone SmPC, 2015).

   Meropenem viser et veldig stort spekter og brukes i empirisk terapi når man frykter tilstedeværelsen av ESBL-produserende organismer som andre antibiotika er resistente mot (Zykov et al., 2016). Meropenem har en uforutsigbar farmakokinetisk profil hos pasienter med nyreinsuffisiens eller under hemodialyse (Carlier et al., 2013; Goncalves-Pereira et al., 2014). Meropenem skilles hovedsakelig ut via nyrene (50 - 75 % i uendret form; SmPC meropenem, 2014).

   Antibiotika forskrives ofte empirisk med doser basert på hva som er funnet hensiktsmessig for den generelle befolkningen, med en viss tilpasning for vekt og nyre- og/eller leverfunksjon. Som for ethvert medikament er det imidlertid økende bevis for at konsentrasjonene observert etter administrering av en standarddose faktisk er svært varierende og ofte forskjellige fra de forventede, noe som fører til risiko for subterapeutiske eller toksiske effekter.

   Nyere studier har vist at en intravenøs administrering av 6 g temocillin ved kontinuerlig infusjon (Laterre et al., 2015), av 4 g ceftriaxon i to administreringer med 12 timers intervall (Roberts et al., 2007; Salvador et al., 1983), eller av 6 g meropenem i 3 administrasjoner ved forlenget infusjon (3 timer) med 8 timers intervall (Dulhunty et al., 2013; Frippiat et al., 2015; Jamal et al., 2015), tillate å nå fri plasmakonsentrasjoner på 4 x MIC mot mottakelige organismer i løpet av 40-70 %, eller til og med 100 % av doseringsintervallet, med imidlertid store interindividuelle variasjoner, spesielt for molekyler med høy proteinbiding (temocillin, ceftriaxon) på grunn av variasjoner i deres renale eliminering. Svært lite informasjon er tilgjengelig om deres vevsnivåer, men det er mistanke om at store interindividuelle variasjoner også er hyppige.

2. Studiemål

   Målet er å måle de totale og frie konsentrasjonene av antibiotika i plasma, tilgjengelige kroppsvæsker og om mulig vev etter intravenøs administrering av:

   • temocillin: 6 g ved kontinuerlig infusjon over 24 timer;
   • ceftriakson: bolusadministrasjon av 2 g i en 30 min infusjon to ganger daglig;
   • meropenem: langvarig infusjon (3 timer) på 2 g tre ganger daglig.

   Disse dosene vil bli justert hos pasienter basert på deres nyrefunksjon.

   Hovedmål:

   For å beregne og vurdere verdiene av sentrale farmakokinetiske parametere (total clearance, distribusjonsvolum, eliminasjonskonstanter, total plasma- og vevseksponering, og maksimale og minimale plasma- og kroppsvæskekonsentrasjoner.

   Sekundære mål:

   • korrelasjonen mellom plasmaproteinprofilen og de faktiske frie antibiotikakonsentrasjonene;
   • virkningen av endringene i nyrefunksjonen på de frie og totale plasmakonsentrasjonene av antibiotika;
   • virkningen av nivået og naturen til sirkulerende proteiner på den frie fraksjonen av antibiotika;
   • omfanget av vevpenetrasjon av antibiotika (i tilgjengelige prøver) og deres penetrasjon i relevante kroppsvæsker (bronkoalveolær skylling, drenering og ascitesvæsker.
   • å modellere populasjonsfarmakokinetikken til antibiotika i hele settet av pasienter inkludert i studien;
   • å undersøke og vurdere påvirkningen av kovariater (ved hjelp av biometriske, biokjemiske og kliniske data) på variasjonen til de individuelle farmakokinetiske profilene.

3. Utfallsmål

   • Primært resultatmål: Påvirkning av nyrefunksjon på totale plasmakonsentrasjoner (måling av totale plasmakonsentrasjoner av antibiotika)

   • Sekundære resultatmål:

   • Innvirkning av plasmaproteinkonsentrasjonen og deres natur på den frie konsentrasjonen av antibiotika
   • Vevs- og væskepenetrasjon av antibiotika (lungevev, bronkoalveolær skylling, dreneringsvæsker)
   • Farmakokinetisk modellering
   • Kovarianter analyse

4. Gjennomføring av studien

   4.1. Kvalifiserte pasienter

   Pasienter innlagt på intensivavdelinger og behandlet for lunge- eller abdominalinfeksjon, septikemi eller annen infeksjon som krever forskrivning av en av de tre antibiotika nevnt ovenfor.

   4.2. Studiegrupper

   Pasientene vil bli delt inn i to grupper:

   • Gruppe 1: pasienter med en glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 30 ml/min.
   • Gruppe 2: pasienter med nyreinsuffisiens eller under hemodialyse

   4.3. Sikkerhetshensyn

   De tre β-laktamer har hver for seg en lang erfaring med sikker bruk hos pasienter innlagt på intensivavdelinger, men kan forårsake en endring av den kommensale floraen, allergiske reaksjoner, nevrotoksisitet (ved høye doser). Ceftriaxon kan forårsake hemolytisk anemi.

   4.4. Eksklusjonskriterier

   • Pasienter <18 år
   • Allergi mot β-laktamer
   • Overfølsomhet for penicillin (IgE-mediert)
   • Enhver biologisk abnormitet som den behandlende legen anser som følsom for å forstyrre tolkningen av dataene på en betydelig måte
   • Fravær av konsensus
   • Terapeutisk begrensning

   4.5. Behandlingsvarighet: 7 dager med unntak av dype, ikke-kontrollerte foci (forlenget til 10-14 dager).

   4.6. Oppfølging: Første besøk (besøk nr. 1) for å bestemme kvalifikasjonskriterier. Ytterligere besøk: hver dag i behandlingsperioden.

5. Beregning av antall pasienter

   Siden dette er en beskrivende farmakokinetisk studie uten formell forhåndsdefinert hypotese, er det ikke gjort noen beregning av populasjonsstørrelsen. Basert på litteraturdata og erfaringene til etterforskerne, bør totalt 20 pasienter i hver arm være tilstrekkelig til å trekke meningsfulle konklusjoner.

6. Prøvetaking og behandling av prøver

   • Prøvetaking av serum og kroppsvæsker: typisk i likevekt for alle tre antibiotika, og til faste tidspunkter etter administrering av bolus (ceftriaxon) eller den forlengede infusjonen (meropenem), og utført av en forskningssykepleier i henhold til en forhåndsdefinert tidsplan.
   • Prøvetaking av vev: av medisinsk personell når det er berettiget av diagnostiske eller behandlingsmessige årsaker.
   • Alle prøver overføres til laboratoriet hvor de vil bli behandlet ved bruk av forhåndsdefinerte og validerte protokoller.

   Antibiotikaanalyse: validert væskekromatografi - massespektrometrimetoder (protokoller og utførelse av analysemetodene tilgjengelig på forespørsel). Den frie fraksjonen av hvert antibiotikum vil bli målt etter separasjon av den bundne fraksjonen ved molekylær sikting (Ngougni Pokem et al., 2015).

7. Statistisk analyse og dataanalyse

   Farmakokinetiske analyser vil bli utført ved å bruke enten NONMEM (NONlinear Mixed Effect Modeling) (http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/ ) eller PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) programvare. Mono-, bi- og tri-kompartmentelle modeller vil bli testet ved bruk av plasma, vev og kroppsvæsker antibiotikafrie og totale antibiotikakonsentrasjoner. First-Order Conditional Estimation with Interaction (FOCE-I) metoden vil bli brukt for å vurdere de objektive funksjonene (Jaruratanasirikul et al., 2015) for å velge den mest passende modellen for beregning av de farmakokinetiske parameterne (Roberts et al. 2009).

8. Konfidensialitet og pasientrettigheter.

   Identiteten og personopplysningene til pasientene vil forbli konfidensielle i henhold til gjeldende belgisk lov

   Før påmelding vil hver pasient (eller hans/hennes verge) gi et skriftlig informert samtykke. Hver registrerte pasient (eller hans/hennes verge) vil få lov til å trekke seg fra studien når som helst uten at det påvirker hans/hennes behandling.

9. Kontakter

Alle spørsmål vedrørende studiet kan rettes til

• ansvarlig etterforsker: Professor Pr. Pierre-François Laterre (telefon: 00-32-2-764- 2733 (Intensive Care Unit) eller 764-2735 (direkte) ved Cliniques universitaire St Luc, Brussel, Belgia
• de tilknyttede etterforskerne: Professor Françoise Van Bambeke (telefon: 00-32-2-764-7378) og Pharm. Perrin Ngougni Pokem (telefon 00-32-2-764-7225) ved Université catholique de Louvain (Louvain Drug Research Institute), Brussel, Belgia.