Populační farmakokinetika a farmakodynamika zájmových beta-laktamů u dospělých pacientů z jednotek intenzivní péče (Pop-PK/PD)

1. Východiska, literární přehled a zdůvodnění studie

   1.1. Úvod

   Účinnost β-laktamů závisí primárně na časovém intervalu, během kterého koncentrace v plazmě zůstává nad minimální inhibiční koncentrací (MIC) antibiotika proti cílovému organismu(ům) (Craig, 1998). Obecně se uznává, že volná koncentrace antibiotika musí zůstat nad MIC po dobu alespoň 40 až 70 % intervalu mezi dvěma po sobě jdoucími podáními a u těžkých infekcí u pacientů hospitalizovaných na jednotkách intenzivní péče by měla dokonce dosáhnout 100 % (MacGowan, 2011). Volná koncentrace musí dosáhnout hodnoty 4 x MIC na 40 až 70 % (Mohd Hafiz et al., 2012) nebo dokonce 100 % (Tam et al., 2005) dávkovacího intervalu, aby se zabránilo vzniku rezistence. .

   Vzhledem k velkým inter- a intraindividuálním rozdílům mezi pacienty je obtížné dosáhnout požadovaných koncentrací, pokud se spoléháme pouze na obvyklá doporučení pro dávkování a/nebo za použití standardních dávkovacích režimů. Kromě toho jsou pacienti intenzivní péče v tomto kontextu obtížnými pacienty (Roberts et al., 2014) kvůli velkým poruchám souvisejícím se základními chorobami a abnormalitami (arteriální hypertenze, změny srdečního rytmu, renální a/nebo jaterní insuficience) a nezbytnými intervencemi (umělá ventilace, operace, umělé krmení a tak dále…). Vykazují také důležité variace v hladině plazmatických proteinů a rychlé a nepředvídatelné fluktuace jejich renální funkce (Beumier et al., 2015; Goncalves-Pereira a Povoa, 2011; Roberts a Lipman, 2009), o kterých je známo, že modulují farmakokinetika β-laktamů (Goncalves-Pereira a Povoa, 2011; Hayashi et al., 2013; Sime et al., 2012; Udy et al., 2012; Wong et al., 2013). Koncentrace volné frakce bude speciálně upravena pro ty β-laktamy s velkou vazbou na proteiny, jako je temocilin nebo ceftriaxon (Schleibinger a kol., 2015; Ulldemolins a kol., 2011; Van Dalen a kol., 1987; Wong a kol. ., 2013), ale mohou být také změněny pro β-laktamy, které jsou vylučovány hlavně ledvinami (temocilin, ceftriaxon, meropenem) (Carlier et al., 2013; Simon et al., 2006; Vandecasteele et al., 2015 ).

   1.2. Klinický zájem o temocilin, ceftriaxon a meropenem a současný stav týkající se jejich dávkování

   Temocillin je karboxypenicilin s užitečnou aktivitou proti gramnegativním bakteriím (kromě P. aeruginosa) a s velkou stabilitou vůči většině β-laktamáz, včetně ESBL), cefalosporinázám AmpC a některým karbapenemázam (Livermore et al., 2006; Zykov et al. ., 2016). Temocillin může být alternativou ke karbapenemům (Balakrishnan et al., 2011; Livermore a Tulkens, 2009). Asi 85 % temocilinu v plazmě se váže na proteiny a asi 80 % podané dávky je eliminováno do 24 hodin v intaktní formě glomerulární filtrací a tubulární sekrecí (Souhrn údajů o přípravku Temocillin [SmPC], 2015)

   Ceftriaxon vykazuje mírně rozšířené spektrum aktivity a je stabilní vůči určitým β-laktamázám, ale ne vůči ESBL, AmpC cefalosporinázám a některým karbapenemázam (Suankratay et al., 2008). Je alternativou ke karbapenemům při řešení infekce citlivými organismy (Paradis et al., 1992). Jeho vazba na proteiny je asi 95 % a jeho eliminace probíhá převážně renální cestou (50 až 60 % v nezměněné formě), přičemž zbytek je eliminován žlučí za vzniku mikrobiologicky neaktivních metabolitů (Ceftriaxone SmPC, 2015).

   Meropenem vykazuje velmi široké spektrum a používá se v empirické terapii při obavách z přítomnosti organismů produkujících ESBL, na které jsou jiná antibiotika rezistentní (Zykov et al., 2016). Meropenem má nepředvídatelný farmakokinetický profil u pacientů s renální insuficiencí nebo hemodialyzovaných (Carlier et al., 2013; Goncalves-Pereira et al., 2014). Meropenem je vylučován převážně ledvinami (50 - 75 % v nezměněné formě; SmPC meropenem, 2014).

   Antibiotika jsou často předepisována empiricky v dávkách založených na tom, co bylo shledáno jako vhodné pro běžnou populaci, s určitou adaptací na hmotnost a funkci ledvin a/nebo jater. Jako u každého léku však přibývá důkazů, že koncentrace pozorované po podání standardní dávky jsou ve skutečnosti velmi variabilní a často se liší od očekávaných, což vede k riziku subterapeutických nebo toxických účinků.

   Nedávné studie ukázaly, že intravenózní podání 6 g temocilinu kontinuální infuzí (Laterre et al., 2015), 4 g ceftriaxonu ve dvou podáních v intervalu 12 hodin (Roberts et al., 2007; Salvador et al., 1983), nebo 6 g meropenemu ve 3 podáních prodlouženou infuzí (3 h) v 8h intervalu (Dulhunty et al., 2013; Frippiat et al., 2015; Jamal et al., 2015), umožňují dosáhnout volné plazmatické koncentrace 4x MIC proti citlivým organismům během 40-70% nebo dokonce 100% dávkovacího intervalu, avšak s velkými interindividuálními odchylkami, zejména u molekul s vysokou vazbou na bílkoviny (temocilin, ceftriaxon) v důsledku odchylek při jejich renální eliminaci. Je k dispozici velmi málo informací o jejich tkáňových hladinách, ale existuje podezření, že časté jsou také velké interindividuální rozdíly.

2. Cíle studia

   Cílem je změřit celkové a volné koncentrace antibiotik v plazmě, dostupných tělesných tekutinách a pokud možno i tkáních po intravenózním podání:

   • temocilin: 6 g kontinuální infuzí po dobu 24 hodin;
   • ceftriaxon: bolusové podání 2 g v 30minutové infuzi dvakrát denně;
   • meropenem: prodloužená infuze (3 h) 2 g třikrát denně.

   Tyto dávky budou u pacientů upraveny na základě jejich renálních funkcí.

   Primární cíl:

   Vypočítat a posoudit hodnoty klíčových farmakokinetických parametrů (celková clearance, distribuční objem, eliminační konstanty, celková expozice v plazmě a tkáni a maximální a minimální koncentrace v plazmě a tělních tekutinách).

   Sekundární cíle:

   • korelace mezi profilem plazmatických proteinů a aktuálními koncentracemi volného antibiotika;
   • dopad změn funkce ledvin na volné a celkové plazmatické koncentrace antibiotik;
   • dopad hladiny a povahy cirkulujících proteinů na volnou frakci antibiotik;
   • rozsah tkáňové penetrace antibiotik (v dostupných vzorcích) a jejich penetrace do příslušných tělesných tekutin (bronchoalveolární laváž, drenáž a tekutiny ascitu).
   • modelovat populační farmakokinetiku antibiotik u celého souboru pacientů zařazených do studie;
   • prozkoumat a posoudit vliv kovariát (pomocí biometrických, biochemických a klinických dat) na variabilitu jednotlivých farmakokinetických profilů.

3. Měření výsledku

   • Primární výstupní měření: Vliv funkce ledvin na celkové plazmatické koncentrace (měření celkových plazmatických koncentrací antibiotik)

   • Sekundární výstupní opatření:

   • Vliv koncentrace plazmatických proteinů a jejich povahy na volnou koncentraci antibiotik
   • Pronikání antibiotik do tkání a tekutin (plicní tkáň, bronchoalveolární laváž, drenážní tekutiny)
   • Farmakokinetické modelování
   • Kovariantní analýza

4. Provádění studie

   4.1. Způsobilí pacienti

   Pacienti hospitalizovaní na jednotkách intenzivní péče a léčení pro plicní nebo břišní infekci, septikémii nebo jakoukoli jinou infekci vyžadující předepsání jednoho ze tří výše uvedených antibiotik.

   4.2. Studijní skupiny

   Pacienti budou rozděleni do dvou skupin:

   • Skupina 1: pacienti s rychlostí glomerulární filtrace (GFR) ≥ 30 ml/min
   • Skupina 2: pacienti s renální insuficiencí nebo hemodialyzovaní

   4.3. Bezpečnostní aspekty

   Každý ze tří β-laktamů má dlouhou historii bezpečného použití u pacientů hospitalizovaných na jednotkách intenzivní péče, ale může způsobit změnu komenzální flóry, alergické reakce, neurotoxicitu (ve vysokých dávkách). Ceftriaxon může způsobit hemolytickou anémii.

   4.4. Kritéria vyloučení

   • Pacienti do 18 let
   • Alergie na β-laktamy
   • Hypersenzitivita na penicilin (zprostředkovaná IgE)
   • Jakákoli biologická abnormalita, kterou ošetřující lékař považuje za náchylnou významným způsobem zasahovat do interpretace údajů
   • Absence konsensu
   • Terapeutické omezení

   4.5. Délka léčby: 7 dní s výjimkou hlubokých, nekontrolovaných ložisek (prodlouženo na 10-14 dní).

   4.6. Následné kroky: První návštěva (návštěva č. 1) ke stanovení kritérií způsobilosti. Další návštěvy: každý den během léčebného období.

5. Výpočet počtu pacientů

   Protože se jedná o deskriptivní farmakokinetickou studii bez formální předem definované hypotézy, nebyl proveden žádný výpočet velikosti populace. Na základě literárních údajů a zkušeností zkoušejících by k vyvození smysluplných závěrů mělo stačit celkem 20 pacientů v každé větvi.

6. Odběr a zpracování vzorků

   • Odběr vzorků séra a tělesných tekutin: typicky v rovnováze pro všechna tři antibiotika a v pevně stanovených časech po podání bolusu (ceftriaxon) nebo prodloužené infuze (meropenem) a provádí ho výzkumná sestra podle předem definovaného plánu.
   • Odběr vzorků tkání: zdravotnickým personálem, je-li to opodstatněné z diagnostických nebo léčebných důvodů.
   • Všechny vzorky budou přeneseny do laboratoře, kde budou ošetřeny pomocí předem definovaných a ověřených protokolů.

   Antibiotický test: validovaná kapalinová chromatografie - metody hmotnostní spektrometrie (protokoly a provedení testovacích metod na vyžádání). Volná frakce každého antibiotika bude měřena po separaci navázané frakce molekulárním sítem (Ngougni Pokem et al., 2015).

7. Statistická analýza a analýza dat

   Farmakokinetické analýzy budou provedeny buď pomocí NONMEM (NONlinear Mixed Effect Modeling) (http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/ ) nebo PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) software. Mono-, bi- a tri-kompartmentové modely budou testovány s použitím plazmy, tkání a tělesných tekutin bez antibiotik a celkových koncentrací antibiotik. K hodnocení objektivních funkcí bude použita metoda First-Order Conditional Estimation with Interaction (FOCE-I) (Jaruratanasirikul et al., 2015) s cílem vybrat nejvhodnější model pro výpočet farmakokinetických parametrů (Roberts et al. 2009).

8. Důvěrnost a práva pacientů.

   Totožnost a osobní údaje pacientů zůstanou důvěrné podle platných belgických zákonů

   Před zařazením poskytne každý pacient (nebo jeho opatrovník) písemný informovaný souhlas. Každý zapsaný pacient (nebo jeho/její opatrovník) bude mít možnost kdykoliv ze studie odstoupit, aniž by to mělo dopad na jeho/její léčbu.

9. Kontakty

Na všechny otázky týkající se studie lze odpovědět

• odpovědný řešitel: profesor Pr Pierre-François Laterre (telefon: 00-32-2-764-2733 (jednotka intenzivní péče) nebo 764-2735 (přímo) na Cliniques universitaire St Luc, Brusel, Belgie
• přidružení vyšetřovatelé: profesor Françoise Van Bambeke (telefon: 00-32-2-764-7378) a Pharm. Perrin Ngougni Pokem (telefon 00-32-2-764-7225) na Université catholique de Louvain (Louvain Drug Research Institute), Brusel, Belgie.