Populationspharmakokinetik und Pharmakodynamik von Beta-Lactamen von Interesse bei erwachsenen Patienten auf Intensivstationen (Pop-PK/PD)

1. Hintergrund, Literaturübersicht und Begründung der Studie

   1.1. Einführung

   Die Wirksamkeit von β-Lactamen hängt hauptsächlich von dem Zeitintervall ab, in dem die Plasmakonzentration über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Antibiotikums gegenüber dem/den Zielorganismus(en) bleibt (Craig, 1998). Es ist allgemein anerkannt, dass die freie Konzentration des Antibiotikums für mindestens 40 bis 70 % des Intervalls zwischen zwei aufeinanderfolgenden Verabreichungen über der MHK bleiben muss und bei schweren Infektionen bei Patienten, die auf Intensivstationen stationär behandelt werden, sogar 100 % erreichen sollte (MacGowan, 2011). Die freie Konzentration muss für 40 bis 70 % (Mohd Hafiz et al., 2012) oder sogar 100 % (Tam et al., 2005) des Dosierungsintervalls einen Wert von 4 x MHK erreichen, um Resistenzbildungen vorzubeugen .

   Aufgrund der großen inter- und intraindividuellen Schwankungen zwischen den Patienten ist es schwierig, die gewünschten Konzentrationen zu erreichen, wenn man sich nur auf die üblichen Dosierungsempfehlungen verlässt und/oder Standarddosierungsschemata anwendet. Darüber hinaus sind Intensivpatienten in diesem Zusammenhang schwierige Patienten (Roberts et al., 2014) aufgrund von groben Störungen im Zusammenhang mit Grunderkrankungen und Anomalien (arterielle Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, Nieren- und/oder Leberinsuffizienz) und den erforderlichen Eingriffen (künstliche Beatmung, Operation, künstliche Ernährung usw.). Sie zeigen auch wichtige Variationen im Plasmaproteinspiegel und schnelle und unvorhersehbare Schwankungen ihrer Nierenfunktion (Beumier et al., 2015; Goncalves-Pereira und Povoa, 2011; Roberts und Lipman, 2009), die alle bekanntermaßen modulieren die Pharmakokinetik von β-Lactamen (Goncalves-Pereira und Povoa, 2011; Hayashi et al., 2013; Sime et al., 2012; Udy et al., 2012; Wong et al., 2013). Die Konzentration der freien Fraktion wird speziell für β-Lactame mit großer Proteinbindung wie Temocillin oder Ceftriaxon modifiziert (Schleibinger et al., 2015; Ulldemolins et al., 2011; Van Dalen et al., 1987; Wong et al ., 2013), kann aber auch bei hauptsächlich renal ausgeschiedenen β-Lactamen (Temocillin, Ceftriaxon, Meropenem) verändert sein (Carlier et al., 2013; Simon et al., 2006; Vandecasteele et al., 2015). ).

   1.2. Klinisches Interesse an Temocillin, Ceftriaxon und Meropenem und Stand der Technik bezüglich ihrer Dosierung

   Temocillin ist ein Carboxypenicillin mit nützlicher Aktivität gegen gramnegative Bakterien (außer P. aeruginosa) und mit einer großen Stabilität gegenüber den meisten β-Lactamasen, einschließlich ESBL), AmpC-Cephalosporinasen und einigen Carbapenemasen (Livermore et al., 2006; Zykov et al ., 2016). Temocillin kann eine Alternative zu Carbapenemen darstellen (Balakrishnan et al., 2011; Livermore und Tulkens, 2009). Etwa 85 % des Temocillin im Plasma sind proteingebunden und etwa 80 % der verabreichten Dosis werden in 24 h in intakter Form durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden (Temocillin Summary of Product Characteristics [SmPC], 2015).

   Ceftriaxon zeigt ein moderat erweitertes Wirkungsspektrum und ist stabil gegenüber bestimmten β-Lactamasen, nicht aber gegenüber ESBLs, AmpC-Cephalosporinasen und bestimmten Carbapenemasen (Suankratay et al., 2008). Es ist eine Alternative zu Carbapenemen, wenn es um eine Infektion mit anfälligen Organismen geht (Paradis et al., 1992). Seine Proteinbindung beträgt etwa 95 % und seine Elimination erfolgt hauptsächlich renal (50 bis 60 % in unveränderter Form), wobei der Rest über die Galle eliminiert wird, um mikrobiologisch inaktive Metaboliten zu bilden (Ceftriaxon SmPC, 2015).

   Meropenem zeigt ein sehr großes Spektrum und wird in der empirischen Therapie eingesetzt, wenn das Vorhandensein von ESBL-produzierenden Organismen befürchtet wird, gegen die andere Antibiotika resistent sind (Zykov et al., 2016). Meropenem hat ein unvorhersehbares pharmakokinetisches Profil bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder unter Hämodialyse (Carlier et al., 2013; Goncalves-Pereira et al., 2014). Meropenem wird hauptsächlich renal ausgeschieden (50 – 75 % in unveränderter Form; SmPC Meropenem, 2014).

   Antibiotika werden oft empirisch mit Dosierungen verschrieben, die auf dem basieren, was für die Allgemeinbevölkerung als angemessen befunden wurde, mit einer gewissen Anpassung an das Gewicht und die Nieren- und/oder Leberfunktion. Wie bei jedem Medikament gibt es jedoch zunehmend Hinweise darauf, dass die nach Verabreichung einer Standarddosis beobachteten Konzentrationen tatsächlich sehr unterschiedlich sind und sich häufig von den erwarteten unterscheiden, was zu Risiken subtherapeutischer oder toxischer Wirkungen führt.

   Jüngste Studien haben gezeigt, dass eine intravenöse Verabreichung von 6 g Temocillin durch kontinuierliche Infusion (Laterre et al., 2015), von 4 g Ceftriaxon in zwei Verabreichungen im Abstand von 12 h (Roberts et al., 2007; Salvador et al., 1983) oder von 6 g Meropenem in 3 Verabreichungen durch verlängerte Infusion (3 h) im Abstand von 8 h (Dulhunty et al., 2013; Frippiat et al., 2015; Jamal et al., 2015), frei erreichen lassen Plasmakonzentrationen von 4 x MHK gegen empfindliche Organismen während 40-70 % oder sogar 100 % des Dosierungsintervalls, jedoch mit großen interindividuellen Schwankungen, insbesondere bei Molekülen mit hoher Proteinbindung (Temocillin, Ceftriaxon) aufgrund von Schwankungen bei ihrer renalen Ausscheidung. Über ihre Gewebewerte liegen nur sehr wenige Informationen vor, aber es wird vermutet, dass auch große interindividuelle Schwankungen häufig sind.

2. Lernziele

   Ziel ist es, die Gesamt- und freien Konzentrationen der Antibiotika in Plasma, zugänglichen Körperflüssigkeiten und, wenn möglich, Geweben nach intravenöser Verabreichung von:

   • Temocillin: 6 g als Dauerinfusion über 24 h;
   • Ceftriaxon: Bolusgabe von 2 g in einer 30-minütigen Infusion zweimal täglich;
   • Meropenem: Verlängerte Infusion (3 h) von 2 g dreimal täglich.

   Diese Dosen werden bei Patienten entsprechend ihrer Nierenfunktion angepasst.

   Primäres Ziel:

   Berechnung und Bewertung der Werte wichtiger pharmakokinetischer Parameter (Gesamtclearance, Verteilungsvolumen, Eliminationskonstanten, Plasma- und Gewebegesamtexposition sowie maximale und minimale Plasma- und Körperflüssigkeitskonzentrationen).

   Sekundäre Ziele:

   • die Korrelation zwischen dem Plasmaproteinprofil und den tatsächlichen freien Antibiotikakonzentrationen;
   • die Auswirkung der Veränderungen der Nierenfunktion auf die freien und Gesamtplasmakonzentrationen der Antibiotika;
   • die Auswirkung der Menge und Art zirkulierender Proteine ​​auf den freien Anteil der Antibiotika;
   • das Ausmaß der Gewebepenetration der Antibiotika (in zugänglichen Proben) und ihrer Penetration in relevante Körperflüssigkeiten (bronchoalveoläre Lavage, Drainage und Aszitesflüssigkeiten).
   • Modellierung der Populationspharmakokinetik der Antibiotika in der gesamten Gruppe von Patienten, die in die Studie eingeschlossen sind;
   • den Einfluss von Kovariaten (unter Verwendung biometrischer, biochemischer und klinischer Daten) auf die Variabilität der individuellen pharmakokinetischen Profile zu untersuchen und zu bewerten.

3. Zielparameter

   • Primärer Endpunkt: Einfluss der Nierenfunktion auf die Gesamtplasmakonzentrationen (Messung der Gesamtplasma-Antibiotikakonzentrationen)

   • Sekundäre Ergebnismessungen:

   • Einfluss der Plasmaproteinkonzentration und ihrer Art auf die freie Konzentration von Antibiotika
   • Gewebe- und Flüssigkeitspenetration von Antibiotika (Lungengewebe, bronchoalveoläre Lavage, Drainageflüssigkeiten)
   • Pharmakokinetische Modellierung
   • Co-Variablen-Analyse

4. Durchführung der Studie

   4.1. Berechtigte Patienten

   Patienten, die auf Intensivstationen stationär aufgenommen und wegen Lungen- oder Bauchinfektionen, Blutvergiftung oder anderen Infektionen behandelt werden, die die Verschreibung eines der drei oben genannten Antibiotika erfordern.

   4.2. Studiengruppen

   Die Patienten werden in zwei Gruppen eingeteilt: :

   • Gruppe 1: Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min
   • Gruppe 2: Patienten mit Niereninsuffizienz oder unter Hämodialyse

   4.3. Sicherheitsaspekte

   Die drei β-Lactame werden seit langem bei Patienten auf Intensivstationen sicher angewendet, können jedoch eine Veränderung der Kommensalflora, allergische Reaktionen und Neurotoxizität (bei hohen Dosen) verursachen. Ceftriaxon kann eine hämolytische Anämie verursachen.

   4.4. Ausschlusskriterien

   • Patienten unter 18 Jahren
   • Allergie gegen β-Lactame
   • Überempfindlichkeit gegen Penicillin (IgE-vermittelt)
   • Jede biologische Anomalie, die vom behandelnden Arzt als geeignet angesehen wird, die Interpretation der Daten in erheblichem Maße zu beeinträchtigen
   • Fehlender Konsens
   • Therapeutische Einschränkung

   4.5. Behandlungsdauer: 7 Tage außer bei tiefen, nicht kontrollierten Herden (verlängert auf 10-14 Tage).

   4.6. Follow-up: Erster Besuch (Besuch Nr. 1), um die Eignungskriterien zu bestimmen. Zusätzliche Besuche: jeden Tag während des Behandlungszeitraums.

5. Berechnung der Patientenzahl

   Da es sich um eine deskriptive pharmakokinetische Studie ohne formelle vordefinierte Hypothese handelt, wurde keine Berechnung der Populationsgröße vorgenommen. Basierend auf Literaturdaten und der Erfahrung der Prüfärzte sollten insgesamt 20 Patienten in jedem Arm ausreichen, um aussagekräftige Schlussfolgerungen zu ziehen.

6. Probenahme und Verarbeitung von Proben

   • Probenahme von Serum und Körperflüssigkeiten: typischerweise im Gleichgewicht für alle drei Antibiotika und zu festen Zeiten nach Verabreichung des Bolus (Ceftriaxon) oder der verlängerten Infusion (Meropenem) und durchgeführt von einer Forschungsschwester nach einem vordefinierten Zeitplan.
   • Gewebeentnahme: durch medizinisches Personal, wenn dies aus diagnostischen oder therapeutischen Gründen gerechtfertigt ist.
   • Alle Proben werden in das Labor überführt, wo sie nach vordefinierten und validierten Protokollen behandelt werden.

   Antibiotika-Assay: validierte Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (Protokolle und Leistung der Assay-Methoden auf Anfrage erhältlich). Der freie Anteil jedes Antibiotikums wird nach Abtrennung des gebundenen Anteils durch Molekularsiebung gemessen (Ngougni Pokem et al., 2015).

7. Statistische Analyse und Datenanalyse

   Pharmakokinetische Analysen werden entweder mit NONMEM (NONlinear Mixed Effect Modeling) (http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/ ) oder PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) Software. Mono-, Bi- und Tri-Kompartiment-Modelle werden mit antibiotikafreien Plasma-, Gewebe- und Körperflüssigkeiten und Antibiotika-Gesamtkonzentrationen getestet. Die Methode First-Order Conditional Estimation with Interaction (FOCE-I) wird verwendet, um die Zielfunktionen zu bewerten (Jaruratanasirikul et al., 2015), um das am besten geeignete Modell für die Berechnung der pharmakokinetischen Parameter auszuwählen (Roberts et al. 2009).

8. Vertraulichkeit und Rechte der Patienten.

   Die Identität und die personenbezogenen Daten der Patienten werden gemäß den geltenden belgischen Gesetzen vertraulich behandelt

   Vor der Aufnahme muss jeder Patient (oder sein Vormund) eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Jeder eingeschriebene Patient (oder sein/ihr Erziehungsberechtigter) kann jederzeit ohne Auswirkung auf seine/ihre Behandlung von der Studie zurücktreten.

9. Kontakte

Alle Fragen rund um das Studium sind an zu richten

• der verantwortliche Prüfarzt: Professor Pr Pierre-François Laterre (Telefon: 00-32-2-764-2733 (Intensivstation) oder 764-2735 (direkt) an den Cliniques universitaire St Luc, Brüssel, Belgien
• die assoziierten Forscher: Professor Françoise Van Bambeke (Telefon: 00-32-2-764-7378) und Pharm. Perrin Ngougni Pokem (Tel. 00-32-2-764-7225) an der Université catholique de Louvain (Louvain Drug Research Institute), Brüssel, Belgien.