重症监护病房成年患者感兴趣的 β-内酰胺的群体药代动力学和药效学 (Pop-PK/PD)

1. 研究背景、文献调查和论证

   1.1.介绍

   β-内酰胺的功效主要取决于血浆浓度保持在抗生素对靶标生物体的最小抑菌浓度 (MIC) 以上的时间间隔 (Craig, 1998)。 人们普遍认为，抗生素的游离浓度必须在连续两次给药间隔的至少 40% 至 70% 内保持在 MIC 以上，对于重症监护室住院患者的严重感染，甚至应达到 100% (MacGowan, 2011）。 在给药间隔的 40% 至 70%（Mohd Hafiz 等人，2012 年）甚至 100%（Tam 等人，2005 年）期间，游离浓度必须达到 MIC 的 4 倍，以防止出现耐药性.

   由于患者之间存在较大的个体间和个体内差异，如果仅依赖通常的剂量建议和/或使用标准给药方案，则很难达到所需的浓度。 此外，由于与潜在疾病和异常（动脉高血压、心律改变、肾和/或肝功能不全）和必要的干预措施（人工通气、手术、人工喂养等……）。 它们还显示出血浆蛋白水平的重要变化以及肾功能的快速和不可预测的波动（Beumier 等人，2015 年；Goncalves-Pereira 和 Povoa，2011 年；Roberts 和 Lipman，2009 年），所有这些都已知可以调节β-内酰胺的药代动力学（Goncalves-Pereira 和 Povoa，2011 年；Hayashi 等人，2013 年；Sime 等人，2012 年；Udy 等人，2012 年；Wong 等人，2013 年）。 对于那些具有大蛋白结合的 β-内酰胺，例如替莫西林或头孢曲松，将特别修改游离部分的浓度（Schleibinger 等人，2015 年；Ulldemolins 等人，2011 年；Van Dalen 等人，1987 年；Wong 等人., 2013)，但也可能改变主要通过肾脏途径排泄的 β-内酰胺类（替莫西林、头孢曲松、美罗培南）（Carlier 等人，2013 年；Simon 等人，2006 年；Vandecasteele 等人，2015 年） ).

   1.2. 替莫西林、头孢曲松和美罗培南的临床意义及其剂量的最新进展

   替莫西林是一种羧基青霉素，对革兰氏阴性菌（铜绿假单胞菌除外）具有有效活性，对大多数 β-内酰胺酶（包括 ESBL）、AmpC 头孢菌素酶和一些碳青霉烯酶具有很高的稳定性（Livermore 等人，2006 年；Zykov 等人., 2016). 替莫西林可作为碳青霉烯类药物的替代品（Balakrishnan 等人，2011 年；Livermore 和 Tulkens，2009 年）。 血浆中约 85% 的替莫西林与蛋白质结合，约 80% 的给药剂量在 24 小时内通过肾小球滤过和肾小管分泌以完整形式消除（替莫西林产品特性摘要 [SmPC]，2015 年）

   头孢曲松表现出适度扩大的活性谱，并且对某些 β-内酰胺酶稳定，但对 ESBL、AmpC 头孢菌素酶和某些碳青霉烯酶不稳定（Suankratay 等人，2008 年）。 在处理易感生物体感染时，它是碳青霉烯类的替代品（Paradis 等，1992）。 其蛋白结合率约为 95%，主要通过肾脏途径消除（50% 至 60% 未改变），其余通过胆汁消除，形成无微生物活性的代谢物（头孢曲松 SmPC，2015 年）。

   美罗培南显示出非常大的光谱，当担心存在其他抗生素耐药的产 ESBL 生物时，可将其用于经验性治疗（Zykov 等人，2016 年）。 美罗培南在肾功能不全或血液透析患者中​​的药代动力学特征不可预测（Carlier 等人，2013 年；Goncalves-Pereira 等人，2014 年）。 美罗培南主要通过肾脏途径排泄（50 - 75% 未改变；SmPC 美罗培南，2014 年）。

   抗生素的剂量通常根据已发现适合一般人群的剂量凭经验开具，并根据体重和肾和/或肝功能进行一些调整。 然而，对于任何药物，越来越多的证据表明，在标准剂量给药后观察到的浓度实际上变化很大，并且通常与预期不同，从而导致亚治疗或毒性作用的风险。

   最近的研究表明，通过连续输注（Laterre 等人，2015 年）静脉内给药 6 克替莫西林，以 12 小时的间隔两次给药 4 克头孢曲松（Roberts 等人，2007 年；Salvador 等人， 1983 年），或 6 克美罗培南在 3 次给药中以 8 小时为间隔延长输注（3 小时）（Dulhunty 等人，2013 年；Frippiat 等人，2015 年；Jamal 等人，2015 年），允许达到自由在 40-70% 或什至 100% 的给药间隔期间，血浆浓度是针对易感生物体的 4 倍 MIC，但是，个体间差异很大，特别是对于具有高蛋白结合的分子（替莫西林、头孢曲松）由于差异在他们的肾脏消除。 关于它们的组织水平的可用信息非常少，但怀疑个体间的大差异也很常见。

2. 学习目标

   目标是测量血浆中抗生素的总浓度和游离浓度，可接触的体液，如果可能的话，静脉注射以下组织后：

   • 替莫西林：6 g，连续输注超过 24 小时；
   • 头孢曲松：每日两次，每次 2 g，每次 30 分钟，推注给药；
   • 美罗培南：每天 3 次，每次 2 g，延长输注时间（3 小时）。

   这些剂量将根据患者的肾功能进行调整。

   主要目标：

   计算和评估关键药代动力学参数（总清除率、分布容积、消除常数、血浆和组织总暴露量以及最大和最小血浆和体液浓度）的值。

   次要目标：

   • 血浆蛋白谱与实际游离抗生素浓度之间的相关性；
   • 肾功能改变对抗生素游离和总血浆浓度的影响；
   • 循环蛋白的水平和性质对抗生素游离部分的影响；
   • 抗生素（在可获得的样本中）的组织渗透程度及其在相关体液（支气管肺泡灌洗液、引流液和腹水液）中的渗透程度。
   • 对研究中包括的整组患者的抗生素群体药代动力学进行建模；
   • 调查和评估协变量（使用生物特征、生化和临床数据）对个体药代动力学特征变异性的影响。

3. 结果措施

   • 主要结果测量：肾功能对总血浆浓度的影响（总血浆抗生素浓度的测量）

   • 次要结果测量：

   • 血浆蛋白浓度及其性质对抗生素游离浓度的影响
   • 抗生素的组织和液体渗透（肺组织、支气管肺泡灌洗液、引流液）
   • 药代动力学建模
   • 协变量分析

4. 研究的进行

   4.1.符合条件的患者

   在重症监护病房住院并接受肺部或腹部感染、败血症或任何其他需要开具上述三种抗生素之一的感染治疗的患者。

   4.2.学习小组

   患者将被分为两组： :

   • 第 1 组：肾小球滤过率 (GFR) ≥ 30 mL/min 的患者
   • 第 2 组：肾功能不全或血液透析患者

   4.3.安全考虑

   这三种 β-内酰胺在重症监护病房住院的患者中都有长期安全使用的记录，但可能会导致共生菌群的改变、过敏反应、神经毒性（高剂量）。 头孢曲松可能导致溶血性贫血。

   4.4.排除标准

   • <18岁的患者
   • 对 β-内酰胺过敏
   • 对青霉素过敏（IgE 介导）
   • 主治医师认为容易以显着方式干扰数据解释的任何生物学异常
   • 缺乏共识
   • 治疗限制

   4.5. 治疗持续时间：7 天，深部、不受控制的病灶除外（延长至 10-14 天）。

   4.6. 跟进：第一次访问（访问#1）以确定资格标准。 额外访问：治疗期间的每一天。

5. 患者人数的计算

   由于这是一项没有正式预定义假设的描述性药代动力学研究，因此未对人群规模进行计算。 根据文献数据和研究者的经验，每组总共 20 名患者应该足以得出有意义的结论。

6. 样品的取样和处理

   • 血清和体液的取样：通常在所有三种抗生素处于平衡状态时，在推注（头孢曲松）或延长输注（美罗培南）后的固定时间，由研究护士根据预先确定的时间表进行。
   • 组织取样：出于诊断或治疗原因，由医务人员进行。
   • 所有样本都将转移到实验室，在那里将使用预定义和经过验证的协议对其进行处理。

   抗生素测定：经过验证的液相色谱 - 质谱法（可根据要求提供测定方法的方案和性能）。 在通过分子筛分离结合部分后，将测量每种抗生素的游离部分（Ngougni Pokem 等人，2015 年）。

7. 统计分析和数据分析

   将使用 NONMEM（非线性混合效应模型）(http://www.iconplc.com/innovation/nonmem/ ) 或 PMETRICS (http://www.lapk.org/pmetrics.php) 软件。 单室、双室和三室模型将使用血浆、组织和体液不含抗生素和总抗生素浓度进行测试。 First-Order Conditional Estimation with Interaction (FOCE-I) 方法将用于评估目标函数（Jaruratanasirikul 等人，2015 年），以便选择最合适的模型来计算药代动力学参数（Roberts 等人，2015 年）。 2009).

8. 患者的保密和权利。

   根据适用的比利时法律，患者的身份和个人数据将保密

   在入组前，每位患者（或其监护人）将提供书面知情同意书。 每个入组患者（或其监护人）将被允许在不影响其治疗的情况下随时退出研究。

9. 联系人

有关研究的所有问题都可以发送至

• 负责调查员：Pr Pierre-François Laterre 教授（电话：00-32-2-764-2733（重症监护室）或 764-2735（直拨），比利时布鲁塞尔 Cliniques universitaire St Luc
• 相关研究人员：Françoise Van Bambeke 教授（电话：00-32-2-764-7378）和 Pharm。 比利时布鲁塞尔鲁汶天主教大学（鲁汶药物研究所）的 Perrin Ngougni Pokem（电话 00-32-2-764-7225）。