Avélumab, utomilumab, rituximab, ibrutinib et chimiothérapie combinée dans le traitement des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B ou d'un lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit
• Un consentement éclairé écrit volontaire doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
• Poids supérieur à 40 kilogrammes (kg)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Cohorte #1 : DLBCL positif au CD20 confirmé histologiquement, récidivant ou réfractaire, y compris DLBCL de novo et transformé (provenant d'un lymphome folliculaire ou de la zone marginale) ; cela inclut les patients atteints de DLBCL qui présentent une infiltration de petites cellules de la moelle osseuse ou d'un autre matériel de diagnostic (représentant un lymphome discordant)
• Cohorte #1 : les patients doivent être réfractaires ou en rechute après jusqu'à 2 lignes de traitement antérieur
• Cohorte #2 : confirmation histologique de MCL récidivant ou récidivant/réfractaire confirmé par la présence de cycline D1 par immunohistochimie (IHC) ou hybridation in situ par fluorescence (FISH)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable> 1,5 cm mise en évidence par tomodensitométrie (TDM) du cou / thorax / abdomen (abd) / bassin ou tomodensitométrie / tomographie par émission de positrons (TEP)
• Cohorte #2 : les patients doivent être soit réfractaires soit en rechute après au moins 1 ligne de traitement antérieur
• Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Cohorte #1 : a reçu uniquement une immunothérapie de première ligne dirigée contre le CD20 avec une chimiothérapie multi-agents à base d'anthracycline ou d'anthracènedione pour les patients atteints de DLBCL ; le rituximab en monothérapie ou une autre immunothérapie dirigée contre le CD20 avant la chimiothérapie de première ligne, comme traitement d'entretien, et la radiothérapie dans un domaine limité ou dans le cadre du plan de traitement de première ligne sont autorisés ; la dernière dose de traitement doit avoir lieu 3 semaines avant le début du traitement de l'étude
• Cohorte #1 : considérée comme éligible à une chimiothérapie à haute dose suivie d'une autogreffe de cellules souches (ASCT)
• Cohorte #2 : les patients atteints de MCL avec une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, au moins 6 mois après la greffe, sans immunosuppression et sans maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) antérieure ou active, sont autorisés
• Cohorte #2 : un traitement préalable par ibrutinib est autorisé ; les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement anti-lymphome dans les 3 semaines suivant le début du traitement à l'étude, à l'exception de l'ibrutinib

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm^3 (réalisé dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)

  • Le filgrastim peut être administré avant l'inscription pour atteindre l'ANC cible >= 1000/uL

• Plaquettes >= 50 000/mm^3 pour la cohorte MCL et plaquettes >= 75 000/mm^3 pour la cohorte DLBCL (réalisée dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)

  • REMARQUE : les transfusions de plaquettes et la transfusion de globules rouges concentrés peuvent être administrées avant l'inscription pour atteindre une plaquette cible (Plt) > 50 000/uL pour le MCL et >= 75 000/uL pour le DLBCL et une hémoglobine >= 8,5 g/dL
• Hémoglobine >= 8,5 g/dL (réalisée dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Bilirubine totale dans les limites de 1,5 x la limite supérieure des limites institutionnelles normales ; les patients présentant une élévation de la bilirubine non conjuguée seule, comme dans la maladie de Gilbert, sont éligibles (réalisée dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Aspartate aminotransférase (AST) = < 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) sauf en cas d'implication démontrée d'un lymphome du foie (réalisée dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN, sauf en cas d'implication démontrée d'un lymphome du foie (réalisée dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Clairance de la créatinine >= 50 mL/min pour la cohorte n° 1 (DLBCL) et >= 30 mL/min pour la cohorte n° 2 (MCL) selon la formule Cockcroft-Gault (réalisée dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole thérapeutique)

• Si vous ne recevez pas d'anticoagulants : rapport international normalisé (INR) OU taux de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN (réalisé dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)

  • Si sous traitement anticoagulant : le TP doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

• Si ne recevant pas d'anticoagulants : temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (réalisé dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)

  • Si sous traitement anticoagulant : le TCA doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

• Femme en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif, effectué dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement

  • Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Fonction cardiaque (électrocardiogramme [ECG] à 12 dérivations versus [vs] ECG non à 12 dérivations), réalisé dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement
• Les sujets féminins doivent être ménopausés, stérilisés chirurgicalement ou disposés à utiliser une méthode de contraception acceptable (c. pendant la durée de l'étude et pendant six mois après la dernière dose d'avelumab/utomilumab ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à l'essai, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable avant l'entrée dans l'étude, pendant toute la durée de l'étude et pendant six mois après la dernière dose d'avelumab/utomilumab

Critère d'exclusion:

• Les patients qui ne sont pas candidats à une greffe de cellules souches hématopoïétiques sont exclus de la cohorte DLBCL (cohorte #1)
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose d'avélumab
• Les patients peuvent être sous stéroïdes avant le début du traitement, à condition que, d'ici le cycle 1 jour 1, l'utilisation de stéroïdes soit réduite à moins de ou égale à 10 mg/jour de prednisone
• Pour la cohorte 1 (DLBCL) uniquement : greffe d'organe antérieure, y compris greffe allogénique de cellules souches
• Pour la cohorte 1 (DLBCL) uniquement : chimiothérapie RICE antérieure
• Patients ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux, ou une thérapie biologique, une chimiothérapie ou une radiothérapie concomitante
• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des suivants : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire); b. corticoïdes systémiques à doses physiologiques = < 10 mg/j de prednisone ou équivalent ; c. stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Pour la cohorte 2 (MCL) uniquement : inducteurs/inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement et/ou nécessitant un traitement avec un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5
• CRITÈRES SPÉCIFIQUES À LA COHORTE #2 (MCL) : Anomalies significatives de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, bloc de branche gauche, bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré de type II, bloc du 3e degré ou intervalle QT corrigé (QTc) >= 470 ms ; les sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque qui ont un intervalle QTc >= 470 msec peuvent être éligibles si ces résultats ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs, comme documenté par une évaluation cardiologique
• CRITÈRES SPÉCIFIQUES À LA COHORTE #2 (MCL): Insuffisance hépatique actuellement active, cliniquement significative Classe Child-Pugh B ou C selon la classification Child Pugh
• CRITÈRES SPÉCIFIQUES À LA COHORTE #2 (MCL) : incapacité à avaler des gélules ou syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie inflammatoire de l'intestin symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète
• CRITÈRES SPÉCIFIQUES À LA COHORTE #2 (MCL) : Troubles hémorragiques connus (p. ex., maladie de von Willebrand) ou hémophilie
• CRITÈRES SPÉCIFIQUES À LA COHORTE #2 (MCL) : Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• GVHD active ou sous médication immunosuppressive pour la GVHD (s'applique à la cohorte #2)
• Infection récente nécessitant un traitement anti-infectieux intraveineux terminé =< 14 jours avant l'inscription ; infection active nécessitant un traitement systémique
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]). 4.03 note > 1); cependant, une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade = < 2 ou un autre grade = < 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables
• Hypersensibilité à la chimiothérapie ou antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au rituximab, ibrutinib, ICE, Ave ou Uto
• Les patients ne doivent pas avoir de maladie non contrôlée, y compris une infection en cours ou active
• Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor non contrôlé, arythmies ventriculaires sévères non contrôlées ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active ; avant l'entrée à l'étude, toute anomalie ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme non médicalement pertinente
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (>= classe de classification de la New York Heart Association II), ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception de la résection complète d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'une tumeur maligne in situ ou d'un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif
• Les patients atteints d'une maladie active du système nerveux central (SNC) ou d'antécédents de métastases cérébrales sont exclus de l'étude
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou virus de l'hépatite C (VHC) ou virus de l'hépatite B (VHB) actifs ; les sujets qui ont une charge virale VIH indétectable avec CD4 >= 200 et qui sont sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) sont autorisés ; les sujets positifs pour l'anticorps central de l'hépatite B ou l'antigène de surface de l'hépatite B doivent avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant l'inscription ; ceux qui sont PCR positifs seront exclus ; les patients qui ont eu une hépatite C mais qui ont terminé leur traitement et qui sont négatifs à la PCR seront autorisés ; (le test doit être effectué uniquement chez les patients suspectés d'avoir des infections ou des expositions)
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant ; les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles
• Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite immunitaire, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; il faut arrêter l'allaitement
• Autre malignité active
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures d'étude clinique
• Participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)
• Incapable de comprendre le but et les risques de l'étude et de fournir un formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et daté et l'autorisation d'utiliser des informations de santé protégées (conformément aux réglementations nationales et locales sur la confidentialité des sujets)