Avelumab, Utomilumab, Rituximab, Ibrutinib og kombinasjonskjemoterapi ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktært diffust stort B-celle lymfom eller mantelcellelymfom

Inklusjonskriterier:

• Alle pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må ha evnen til å forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykke
• Frivillig skriftlig informert samtykke må innhentes før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av forsøkspersonen når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling
• Vekt over 40 kg (kg)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Kohort #1: histologisk bekreftet CD20-positiv, residiverende eller refraktær DLBCL, inkludert de novo og transformert DLBCL (fra follikulær eller marginalsone lymfom); dette inkluderer pasienter med DLBCL som viser seg å ha småcellet infiltrasjon av benmargen eller annet diagnostisk materiale (representerer et disharmonisk lymfom)
• Kohort #1: Pasienter må enten være refraktære eller få tilbakefall etter opptil 2 linjer med tidligere behandling
• Kohort #2: histologisk bekreftelse av residiverende eller residiverende/refraktær MCL bekreftet ved tilstedeværelse av cyclin D1 ved immunhistokjemi (IHC) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH)
• Pasienter må ha målbar sykdom > 1,5 cm påvist ved computertomografi (CT) skanning av nakke/bryst/abdomen (abd)/bekken eller CT/positronemisjonstomografi (PET) skanner
• Kohort #2: Pasienter må enten være refraktære eller få tilbakefall etter minst 1 linje med tidligere behandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng på 0-2
• Kohort #1: mottok kun frontlinje CD20-rettet immunterapi med antracyklin- eller antracendion-basert multi-agent kjemoterapi for pasienter med DLBCL; monoterapi rituximab eller annen CD20-rettet immunterapi før frontlinjekjemoterapi, som vedlikeholdsterapi og strålebehandling i et begrenset felt eller som en del av frontlinjebehandlingsplanen er tillatt; siste behandlingsdose bør være 3 uker før start av studiebehandling
• Kohort #1: anses som kvalifisert for høydose kjemoterapi etterfulgt av autolog stamcelletransplantasjon (ASCT)
• Kohort #2: Pasienter med MCL med tidligere allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon, minimum 6 måneder etter transplantasjon, ikke på immunsuppresjon, og uten tidligere eller aktiv graft versus host sykdom (GVHD), er tillatt
• Kohort #2: tidligere behandling med ibrutinib er tillatt; Pasienter skal ikke ha fått noen anti-lymfombehandling innen 3 uker fra start av studiebehandlingen, med unntak av ibrutinib

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3 (utført innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)

  • Filgrastim kan gis før registrering for å oppnå målet ANC >= 1000/uL

• Blodplater >= 50 000/mm^3 for MCL-kohort og blodplater >= 75 000/mm^3 for DLBCL-kohort (utført innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)

  • MERK: blodplatetransfusjoner og pakkede røde blodlegemer kan gis før registrering for å oppnå en målplate (Plt) >= 50 000/uL for MCL og >= 75 000/uL for DLBCL og hemoglobin på >= 8,5 g/dL
• Hemoglobin >= 8,5 g/dL (utført innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Totalt bilirubin innenfor 1,5 x øvre grense for normale institusjonelle grenser; Pasienter med forhøyet ukonjugert bilirubin alene, som ved Gilberts sykdom, er kvalifisert (utført innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 3 x øvre normalgrense (ULN) med mindre påvist lymfominvolvering i leveren (utført innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN med mindre lymfominvolvering i leveren er påvist (utført innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min for kohort #1 (DLBCL) og >= 30 ml/min for kohort nr. 2 (MCL) i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (utført innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)

• Hvis du ikke får antikoagulantia: internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombin (PT) =< 1,5 x ULN (utført innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)

  • Ved antikoagulasjonsbehandling: PT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

• Hvis du ikke får antikoagulantia: aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (utført innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)

  • Ved antikoagulasjonsbehandling: aPTT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

• Kvinne i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest, utført innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandlingen

  • Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Hjertefunksjon (12-elektrode-elektrokardiogram [EKG] versus [vs] ikke-12-avlednings-EKG), utført innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling
• Kvinnelige forsøkspersoner må enten være postmenopausale, kirurgisk steriliserte eller villige til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (dvs. et hormonelt prevensjonsmiddel, intrauterin enhet, diafragma med spermicid, kondom med spermicid eller abstinens) som begynner før studiestart, i løpet av studien, og i seks måneder etter siste dose avelumab/utomilumab; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i forsøket, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode som begynner før studiestart, i løpet av studien og i seks måneder etter siste dose avelumab/utomilumab

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som ikke er hematopoetiske stamcelletransplantasjonskandidater er ekskludert for DLBCL-kohorten (kohort #1)
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter første dose avelumab
• Pasienter kan gå på steroider før behandlingsstart, forutsatt at steroidbruken reduseres til mindre enn eller lik 10 mg/dag prednison innen syklus 1 dag 1.
• Kun for kohort 1 (DLBCL): tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon
• Kun for kohort 1 (DLBCL): tidligere RICE-kjemoterapi
• Pasienter med tidligere behandling med PD-1 eller PD-L1-hemmer
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler, eller samtidig biologisk terapi, kjemoterapi eller strålebehandling
• Nåværende bruk av immundempende medisiner, bortsett fra følgende: a. intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon); b. systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser =< 10 mg/dag prednison eller tilsvarende; c. steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
• Kun for kohort 2 (MCL): sterke CYP3A4-induktorer/hemmere innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling og/eller krever behandling med en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A4/5-hemmer
• KRITERIER SPESIFIKKE FOR KOHORT #2 (MCL): Signifikante avvik ved screening-elektrokardiogram (EKG) inkludert, men ikke begrenset til, venstre grenblokk, 2. grads atrioventrikulær (AV) blokk type II, 3. grads blokkering eller korrigert QT-intervall (QTc) >= 470 msek; forsøkspersoner med en pacemaker som har et QTc-intervall på >= 470 msek kan være kvalifisert hvis disse funnene anses som ikke klinisk signifikante som dokumentert via en kardiologisk evaluering
• KRITERIER SPESIFIKKE FOR KOHORT #2 (MCL): For tiden aktiv, klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon Child-Pugh klasse B eller C i henhold til Child Pugh-klassifiseringen
• KRITERIER SPESIFIKKE FOR KOHORT #2 (MCL): Kan ikke svelge kapsler eller malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon
• KRITERIER SPESIFIKKE FOR KOHORT #2 (MCL): Kjente blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili
• KRITERIER SPESIFIKKE FOR KOHORT #2 (MCL): Større operasjon innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet
• Aktiv GVHD eller på immunsuppressiv medisin for GVHD (gjelder kohort #2)
• Nylig infeksjon som krever intravenøs anti-infeksjonsbehandling som ble fullført =< 14 dager før påmelding; aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon [v]. 4,03 karakter > 1); alopecia, sensorisk nevropati grad =< 2 eller annen grad =< 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable
• Overfølsomhet overfor kjemoterapi eller historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som rituximab, ibrutinib, ICE, Ave eller Uto
• Pasienter bør ikke ha noen ukontrollert sykdom inkludert pågående eller aktiv infeksjon
• Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller sette studieresultatene i unødig risiko
• Hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding eller New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier, eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem; før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av etterforskeren som ikke medisinsk relevant
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (>= New York Heart Association klassifiseringsklasse II), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering
• Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 3 år etter registrering, med unntak av fullstendig reseksjon av basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatakreft etter kurativ terapi
• Pasienter med aktiv sentralnervesystem (CNS) sykdom eller historie med hjernemetastaser er ekskludert fra studien
• Aktivt humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV); forsøkspersoner som har en uoppdagelig HIV-virusmengde med CD4 >= 200 og er på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) medisiner er tillatt; forsøkspersoner som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff eller hepatitt B-overflateantigen må ha et negativt resultat for polymerasekjedereaksjon (PCR) før registrering; de som er PCR-positive vil bli ekskludert; pasienter som har hatt hepatitt C, men som er ferdig med behandlingen og er PCR-negative, vil bli tillatt; (testing skal bare gjøres hos pasienter som mistenkes for å ha infeksjoner eller eksponeringer)
• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel; Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling, er kvalifisert
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert immunkolitt, inflammatorisk tarmsykdom, immunpneumonitt, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes
• Annen aktiv malignitet
• Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering vil kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)
• Kan ikke forstå formålet og risikoene med studien og gi et signert og datert informert samtykkeskjema (ICF) og autorisasjon til å bruke beskyttet helseinformasjon (i samsvar med nasjonale og lokale personvernforskrifter)