Авелумаб, утомилумаб, ритуксимаб, ибрутиниб и комбинированная химиотерапия при лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой или лимфомой из мантийных клеток

Критерии включения:

• Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны иметь возможность понимать и быть готовыми подписать письменное информированное согласие.
• Добровольное письменное информированное согласие должно быть получено до выполнения любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.
• Вес более 40 килограммов (кг)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Когорта № 1: гистологически подтвержденный CD20-положительный, рецидивирующий или рефрактерный DLBCL, включая de novo и трансформированный DLBCL (из фолликулярной или лимфомы маргинальной зоны); сюда входят пациенты с ДВККЛ, у которых обнаружена мелкоклеточная инфильтрация костного мозга или другого диагностического материала (что свидетельствует о дискордантной лимфоме).
• Когорта № 1: пациенты должны быть либо рефрактерными, либо рецидивирующими после двух линий предшествующей терапии.
• Когорта № 2: гистологическое подтверждение рецидива или рецидивирующего/рефрактерного MCL, подтвержденное наличием циклина D1 с помощью иммуногистохимии (IHC) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)
• У пациентов должно быть измеримое заболевание > 1,5 см, подтвержденное компьютерной томографией (КТ) шеи/грудной клетки/животной (абдоминальной области)/таза или КТ/позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ)
• Когорта № 2: пациенты должны быть либо рефрактерными, либо иметь рецидив после как минимум 1 линии предшествующей терапии.
• Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2
• Когорта № 1: пациенты с ДВККЛ получали только передовую иммунотерапию, направленную на CD20, с мультиагентной химиотерапией на основе антрациклина или антрацендиона; монотерапия ритуксимабом или другой CD20-направленной иммунотерапией перед передовой химиотерапией, в качестве поддерживающей терапии и лучевая терапия в ограниченном поле или как часть переднего плана лечения разрешены; последняя лечебная доза должна быть введена за 3 недели до начала исследуемого лечения.
• Когорта № 1: считается подходящей для высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток (АТСК).
• Когорта № 2: допускаются пациенты с MCL с предшествующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, минимум через 6 месяцев после трансплантации, без иммуносупрессии и без предшествующей или активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
• Когорта № 2: разрешено предварительное лечение ибрутинибом; пациенты не должны были получать какую-либо антилимфомную терапию в течение 3 недель с начала исследуемого лечения, за исключением ибрутиниба.

• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3 (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)

  • Филграстим можно назначать до регистрации для достижения целевого уровня ANC >= 1000/мкл.

• Тромбоциты >= 50 000/мм^3 для когорты MCL и тромбоциты >= 75 000/мм^3 для когорты DLBCL (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание тромбоцитов и переливание эритроцитарной массы можно проводить до регистрации для достижения целевого уровня тромбоцитов (Plt) >= 50 000/мкл для MCL и >= 75 000/мкл для DLBCL и гемоглобина >= 8,5 г/дл.
• Гемоглобин >= 8,5 г/дл (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Общий билирубин в 1,5 раза выше верхней границы нормальных институциональных пределов; пациенты с повышением только неконъюгированного билирубина, как при болезни Жильбера, подходят (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x верхняя граница нормы (ВГН), если не доказано поражение печени лимфомой (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН, если не доказано поражение печени лимфомой (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня терапии по протоколу)
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин для когорты №1 (DLBCL) и >= 30 мл/мин для когорты №2 (MCL) по формуле Кокрофта-Голта (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)

• Если не получают антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбин (ПВ) = < 1,5 x ВГН (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)

  • Если на антикоагулянтной терапии: PT должен быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов

• Если не получают антикоагулянты: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)

  • При лечении антикоагулянтами: АЧТВ должно быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

• Женщина детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность, проведенный в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии.

  • Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Сердечная функция (ЭКГ в 12 отведениях по сравнению с ЭКГ без 12 отведений), выполненная в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии
• Субъекты женского пола должны быть либо в постменопаузе, либо стерилизованы хирургическим путем, либо готовы использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью (например, гормональные противозачаточные средства, внутриматочное устройство, диафрагма со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание), начиная до включения в исследование. на время исследования и в течение шести месяцев после приема последней дозы авелумаба/утомилумаба; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование приемлемого метода контрацепции до включения в исследование, на протяжении всего исследования и в течение шести месяцев после приема последней дозы авелумаба/утомилумаба.

Критерий исключения:

• Пациенты, не являющиеся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, исключаются из когорты ДВККЛ (группа №1).
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы авелумаба
• Пациенты могут принимать стероиды до начала лечения при условии, что к 1-му дню 1 цикла прием стероидов снижается до менее чем или равного 10 мг/сут преднизолона.
• Только для когорты 1 (DLBCL): предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Только для когорты 1 (DLBCL): предшествующая химиотерапия RICE
• Пациенты с предшествующим лечением ингибитором PD-1 или PD-L1
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты или сопутствующую биологическую терапию, химиотерапию или лучевую терапию.
• Текущее использование иммунодепрессантов, за исключением следующего: a. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. системные кортикостероиды в физиологических дозах = < 10 мг/день преднизона или эквивалента; в. стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)
• Только для когорты 2 (MCL): сильные индукторы/ингибиторы CYP3A4 в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии и/или требуется лечение сильным ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A4/5.
• КРИТЕРИИ, СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ДЛЯ КОГОРТЫ № 2 (MCL): Значительные отклонения от нормы электрокардиограммы (ЭКГ) на скрининге, включая, помимо прочего, блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (AV) блокаду 2-й степени типа II, блокаду 3-й степени или скорректированный интервал QT (QTc) >= 470 мс; субъекты с кардиостимулятором, у которых интервал QTc >= 470 мс, могут иметь право на участие, если эти результаты считаются клинически незначимыми, что подтверждается кардиологической оценкой.
• КРИТЕРИИ, СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ДЛЯ КОГОРТЫ № 2 (MCL): Текущая активная, клинически значимая печеночная недостаточность класса B или C по Чайлд-Пью по классификации Чайлд-Пью.
• КРИТЕРИИ, СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ДЛЯ КОГОРТЫ № 2 (MCL): Неспособность проглатывать капсулы или синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, либо частичная или полная кишечная непроходимость
• КРИТЕРИИ, СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ДЛЯ КОГОРТЫ № 2 (MCL): Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• КРИТЕРИИ, СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ДЛЯ КОГОРТЫ № 2 (MCL): обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Активная РТПХ или прием иммуносупрессивных препаратов для лечения РТПХ (относится к когорте № 2)
• Недавняя инфекция, требующая внутривенного противоинфекционного лечения, которая была завершена = < 14 дней до включения; активная инфекция, требующая системной терапии
• Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией (Национальный институт рака [NCI] Общие критерии терминологии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v]. 4.03 класс > 1); тем не менее, алопеция, сенсорная невропатия степени = < 2 или другая степень = < 2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, являются приемлемыми.
• Повышенная чувствительность к химиотерапии или аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ритуксимабом, ибрутинибом, ICE, Ave или Uto.
• Пациенты не должны иметь каких-либо неконтролируемых заболеваний, включая текущую или активную инфекцию.
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или поставить результаты исследования под неоправданный риск.
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы; перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (> = класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) II) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• Диагноз или лечение по поводу другого злокачественного новообразования в течение 3 лет после регистрации, за исключением полной резекции базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, злокачественного новообразования in situ или рака предстательной железы низкого риска после лечебной терапии.
• Пациенты с активным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) или метастазами в головной мозг в анамнезе исключаются из исследования.
• Активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита С (ВГС) или вирус гепатита В (ВГВ); допускаются субъекты с неопределяемой вирусной нагрузкой ВИЧ с числом CD4 >= 200 и получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ); субъекты с положительным результатом теста на ядерное антитело гепатита В или поверхностный антиген гепатита В должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) до регистрации; те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены; будут допущены пациенты с гепатитом С, завершившие лечение и имеющие отрицательный результат ПЦР; (тестирование должно проводиться только у пациентов с подозрением на инфекцию или воздействие)
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства; пациенты с диабетом типа I, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для включения в это исследование.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить
• Другое активное злокачественное новообразование
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из-за соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)
• Не в состоянии понять цель и риски исследования, а также предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия (ICF) и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности)