Awelumab, utomilumab, rytuksymab, ibrutynib i chemioterapia skojarzona w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B lub chłoniakiem z komórek płaszcza

Kryteria przyjęcia:

• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnej świadomej zgody
• Dobrowolną pisemną świadomą zgodę należy uzyskać przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
• Waga powyżej 40 kilogramów (kg)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Kohorta 1: potwierdzony histologicznie CD20-dodatni, nawracający lub oporny na leczenie DLBCL, w tym de novo i transformowany DLBCL (z chłoniaka grudkowego lub strefy brzeżnej); obejmuje to pacjentów z DLBCL, u których wykryto naciek drobnokomórkowy szpiku kostnego lub innego materiału diagnostycznego (reprezentujący niezgodny chłoniak)
• Kohorta 1: pacjenci muszą być oporni na leczenie lub nawrót choroby po maksymalnie 2 liniach wcześniejszej terapii
• Kohorta 2: potwierdzenie histologiczne nawrotowego lub nawrotowego/opornego MCL potwierdzone obecnością cykliny D1 metodą immunohistochemiczną (IHC) lub fluorescencyjną hybrydyzacją in situ (FISH)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę > 1,5 cm potwierdzoną tomografią komputerową (TK) szyi/klatki piersiowej/brzucha (abd)/miednicy lub tomografią komputerową/pozytonową tomografią emisyjną (PET)
• Kohorta 2: pacjenci muszą być oporni na leczenie lub nawrót choroby po co najmniej 1 linii wcześniejszej terapii
• Ocena wyników Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Kohorta 1: otrzymywała tylko pierwszą linię immunoterapii ukierunkowanej na CD20 z wielolekową chemioterapią opartą na antracyklinach lub antracenodionach dla pacjentów z DLBCL; dozwolona jest monoterapia rytuksymabem lub inną immunoterapią ukierunkowaną na CD20 przed chemioterapią pierwszego rzutu jako leczenie podtrzymujące oraz radioterapię w ograniczonym zakresie lub jako część planu leczenia pierwszego rzutu; ostatnia dawka terapeutyczna powinna być podana 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Kohorta 1: uznana za kwalifikującą się do chemioterapii wysokodawkowej, po której następuje autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT)
• Kohorta 2: pacjenci z MCL po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych, co najmniej 6 miesięcy po przeszczepie, niebędący w okresie immunosupresji i bez wcześniejszej lub aktywnej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), mogą
• Kohorta 2: dozwolone jest wcześniejsze leczenie ibrutynibem; pacjenci nie powinni otrzymać żadnej terapii przeciwchłoniakowej w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem ibrutynibu

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (wykonana w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)

  • Filgrastym można podać przed włączeniem do badania, aby osiągnąć docelową wartość ANC >= 1000/ul

• Płytki >= 50 000/mm^3 dla kohorty MCL i płytki krwi >= 75 000/mm^3 dla kohorty DLBCL (wykonane w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)

  • UWAGA: transfuzje płytek krwi i koncentrat krwinek czerwonych można wykonać przed włączeniem do badania, aby uzyskać docelową liczbę płytek krwi (Plt) >= 50 000/uL dla MCL i >= 75 000/uL dla DLBCL i hemoglobiny >= 8,5 g/dL
• Hemoglobina >= 8,5 g/dl (wykonana w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Bilirubina całkowita w granicach 1,5-krotności górnej granicy normy instytucjonalnej; kwalifikują się pacjenci z podwyższonym stężeniem samej bilirubiny niezwiązanej, jak w chorobie Gilberta (wykonywane w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 3 x górna granica normy (GGN), chyba że wykazano zajęcie wątroby przez chłoniaka (wykonane w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu leczenia)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) =< 2,5 x GGN, chyba że wykazano zajęcie wątroby przez chłoniaka (wykonane w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min dla Kohorty 1 (DLBCL) i >= 30 ml/min dla Kohorty 2 (MCL) zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (wykonany w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)

• Jeśli nie przyjmuje się leków przeciwzakrzepowych: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB protrombina (PT) = < 1,5 x ULN (wykonane w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)

  • W przypadku leczenia przeciwkrzepliwego: PT musi mieścić się w terapeutycznym zakresie zamierzonego stosowania antykoagulantów

• W przypadku nieotrzymywania leków przeciwzakrzepowych: czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) = < 1,5 x GGN (wykonany w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)

  • W przypadku leczenia przeciwzakrzepowego: aPTT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów

• Kobieta w wieku rozrodczym: negatywny test ciążowy z moczu lub surowicy, wykonany w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii

  • Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Czynność serca (12-odprowadzeniowy elektrokardiogram [EKG] w porównaniu z [vs] 12-odprowadzeniowy EKG), wykonany w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii
• Kobiety muszą być po menopauzie, wysterylizowane chirurgicznie lub chętne do stosowania akceptowalnej metody kontroli urodzeń (tj. hormonalnego środka antykoncepcyjnego, wkładki wewnątrzmacicznej, diafragmy ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencji) rozpoczynającej się przed włączeniem do badania, przez czas trwania badania i przez sześć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki awelumabu/utomilumabu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji przed rozpoczęciem badania, przez cały czas trwania badania i przez sześć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki awelumabu/utomilumabu

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy nie są kandydatami do przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych, są wykluczeni z kohorty DLBCL (kohorta nr 1)
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu
• Pacjenci mogą przyjmować steroidy przed rozpoczęciem leczenia, pod warunkiem, że do 1. dnia 1. cyklu stosowanie steroidów zostanie zmniejszone do mniej niż lub równo 10 mg prednizonu na dobę
• Tylko dla kohorty 1 (DLBCL): wcześniejszy przeszczep narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Tylko dla kohorty 1 (DLBCL): wcześniejsza chemioterapia RICE
• Pacjenci leczeni wcześniej inhibitorem PD-1 lub PD-L1
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych środków badawczych ani jednoczesnej terapii biologicznej, chemioterapii lub radioterapii
• Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem: a. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe); b. ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych =< 10 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu; c. steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Tylko dla kohorty 2 (MCL): silne induktory/inhibitory CYP3A4 w ciągu 14 dni przed 1. dniem terapii zgodnej z protokołem i/lub wymaga leczenia silnym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4/5
• KRYTERIA SPECYFICZNE DLA KOHOTY 2 (MCL): Istotne nieprawidłowości przesiewowego elektrokardiogramu (EKG), w tym między innymi blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu II, blok trzeciego stopnia lub skorygowany odstęp QT (QTc) >= 470 ms; pacjenci z rozrusznikiem serca, u których odstęp QTc wynosi >= 470 ms, mogą się kwalifikować, jeśli te wyniki zostaną uznane za nieistotne klinicznie, co zostało udokumentowane oceną kardiologiczną
• SPECYFICZNE KRYTERIA DLA KOHOTY 2 (MCL): Obecnie czynne, klinicznie istotne zaburzenia czynności wątroby, klasa B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha
• KRYTERIA SPECYFICZNE DLA KOHOTY 2 (MCL): niezdolność do połykania kapsułek lub zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowa choroba zapalna jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, częściowa lub całkowita niedrożność jelit
• KRYTERIA SPECYFICZNE DLA KOHOTY 2 (MCL): Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• KRYTERIA SPECYFICZNE DLA KOHOTY 2 (MCL): Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Aktywna GVHD lub lek immunosupresyjny na GVHD (dotyczy kohorty nr 2)
• Niedawna infekcja wymagająca dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego, która została zakończona =< 14 dni przed włączeniem; aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego
• Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v]. ocena 4,03 > 1); jednakże łysienie, neuropatia czuciowa stopnia =< 2 lub inny stopień =< 2 niestanowiący zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne
• Nadwrażliwość na chemioterapię lub reakcje alergiczne w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do rytuksymabu, ibrutynibu, ICE, Ave lub Uto
• Pacjenci nie powinni mieć żadnej niekontrolowanej choroby, w tym trwającej lub aktywnej infekcji
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko
• zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem lub niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA, niekontrolowana dławica piersiowa, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia; przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia
• Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (>= klasa klasyfikacji New York Heart Association II) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, nowotworu złośliwego in situ lub raka prostaty niskiego ryzyka po leczeniu leczniczym
• Pacjenci z czynną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzutami do mózgu w wywiadzie są wykluczeni z badania
• Aktywny ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirus zapalenia wątroby typu B (HBV); dozwolone są osoby z niewykrywalnym miano wirusa HIV z CD4 >= 200 i przyjmujące wysoce aktywną terapię antyretrowirusową (HAART); osoby z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania; te, które są dodatnie pod względem PCR, zostaną wykluczone; dopuszczeni zostaną pacjenci, którzy przebyli wirusowe zapalenie wątroby typu C, ale zakończyli leczenie i są ujemni w teście PCR; (badanie należy wykonać tylko u pacjentów z podejrzeniem zakażenia lub narażenia)
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego; kwalifikują się chorzy na cukrzycę typu I, bielactwo, łuszczycę, niedoczynność lub nadczynność tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego
• Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub zaburzenia psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią
• Inny aktywny nowotwór złośliwy
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy związane z bezpieczeństwem procedur badania klinicznego
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)
• Niemożność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz dostarczenia podpisanego i opatrzonego datą formularza świadomej zgody (ICF) oraz upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników)