再発または難治性のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫またはマントル細胞リンパ腫の患者の治療におけるアベルマブ、ウトミルマブ、リツキシマブ、イブルチニブ、および併用化学療法

包含基準:

• すべての患者および/またはその両親または法定後見人は、書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意思がなければなりません
• 通常の医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、自発的な書面によるインフォームドコンセントを取得する必要があります。ただし、同意は、将来の医療を損なうことなく、被験者がいつでも撤回できることを理解しています。
• 体重が40キログラム（kg）以上
• 3か月以上の平均余命
• コホート #1: 組織学的に確認された CD20 陽性の再発性または難治性の DLBCL (de novo および形質転換 DLBCL (濾胞性リンパ腫または辺縁帯リンパ腫由来) を含む)。これには、骨髄の小細胞浸潤またはその他の診断材料 (不一致リンパ腫を表す) が認められた DLBCL 患者が含まれます。
• コホート #1: 患者は、最大 2 ラインの前治療後に不応性または再発している必要があります
• コホート #2: 免疫組織化学 (IHC) または蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) によるサイクリン D1 の存在によって確認された再発または再発/難治性 MCL の組織学的確認
• -患者は、首/胸部/腹部（abd）/骨盤のコンピューター断層撮影（CT）スキャンまたはCT /陽電子放出断層撮影（PET）スキャンによって証明される、測定可能な疾患が1.5 cmを超えている必要があります
• コホート #2: 患者は、少なくとも 1 ラインの前治療後に難治性または再発している必要があります
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス スコア 0 ～ 2
• コホート＃1：DLBCL患者に対して、アントラサイクリンまたはアントラセンジオンベースの多剤併用化学療法による最前線のCD20指向免疫療法のみを受けた。初回化学療法の前の単剤療法リツキシマブまたはその他の CD20 指向性免疫療法、維持療法として、および限定された分野での放射線療法または最前線治療計画の一部としての放射線療法が許可されています。最後の治療用量は、研究治療の開始の3週間前でなければなりません
• コホート #1: 大量化学療法とそれに続く自家幹細胞移植 (ASCT) に適格と見なされる
• コホート＃2：以前に同種造血幹細胞移植を受けたMCL患者、移植後最低6か月、免疫抑制を受けていない、以前または活動中の移植片対宿主病（GVHD）のない患者は許可されます
• コホート #2: イブルチニブによる前治療は許可されます。 -患者は、イブルチニブを除いて、研究治療の開始から3週間以内に抗リンパ腫療法を受けてはなりません

• -絶対好中球数（ANC）>= 1,000 / mm ^ 3（プロトコル療法の1日目の前の14日以内に実施）

  • 目標 ANC >= 1000/uL を達成するために、登録前にフィルグラスチムを投与することができます

• -MCLコホートの血小板> = 50,000 / mm ^ 3およびDLBCLコホートの血小板> = 75,000 / mm ^ 3（プロトコル療法の1日目の前の14日以内に実施）

  • 注: 血小板輸血およびパック赤血球輸血は、目標血小板 (Plt) >= MCL の場合は 50,000/uL、DLBCL の場合は >= 75,000/uL、および >= 8.5 g/dL のヘモグロビンを達成するために、登録前に行うことができます。
• -ヘモグロビン> = 8.5 g / dL（プロトコル療法の1日目の前の14日以内に実施）
• 1.5 x 通常の機関の上限の上限内の総ビリルビン; -ギルバート病のように、非抱合型ビリルビンのみが上昇している患者は適格です（プロトコル療法の1日目の前の14日以内に実行されます）
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）= < 3 x 正常上限（ULN） 肝臓のリンパ腫関与が示されていない場合（プロトコル療法の1日目の前の14日以内に実施）
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）= <2.5 x ULN 肝臓のリンパ腫の関与が示されていない場合（プロトコル療法の1日目の前の14日以内に実施）
• クレアチニンクリアランス >= 50 mL/min コホート #1 (DLBCL) および >= 30 mL/min コホート #2 (MCL) コッククロフト・ゴート式による (プロトコル療法の1日目の前の14日以内に実行)

• -抗凝固剤を受けていない場合：国際正規化比（INR）またはプロトロンビン（PT）=<1.5 x ULN（プロトコル療法の1日目前の14日以内に実施）

  • 抗凝固療法を受けている場合: PT は抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある必要があります。

• -抗凝固剤を受けていない場合：活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）=<1.5 x ULN（プロトコル療法の1日目前の14日以内に実施）

  • 抗凝固療法を受けている場合: aPTT は、抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある必要があります。

• -出産の可能性のある女性：陰性の尿または血清妊娠検査、プロトコル療法の1日前の14日以内に実施

  • 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります
• -心機能（12誘導心電図[ECG]対[vs]非12誘導心電図）、プロトコル療法の1日目前の14日以内に実施
• -女性被験者は、閉経後、外科的に滅菌されているか、許容される避妊方法（ホルモン避妊薬、子宮内器具、殺精子剤を含む横隔膜、殺精子剤を含むコンドーム、または禁欲）を使用する意思がある必要があります。試験期間中、およびアベルマブ/ウトミルマブの最終投与後 6 か月間。治験参加中に女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に報告する必要があります。
• 男性被験者は、試験参加前から試験期間中、アベルマブ/ウトミルマブの最終投与後 6 か月間、許容される避妊方法を使用することに同意する必要があります。

除外基準:

• 造血幹細胞移植の候補者でない患者は、DLBCL コホート (コホート #1) から除外されます。
• アベルマブの初回投与から4週間以内に弱毒化生ワクチンを接種
• 患者は、治療開始前にステロイドを使用していてもよいが、1 日目 1 サイクルまでに、ステロイドの使用がプレドニゾン 10 mg/日以下に漸減することが条件である。
• -コホート1（DLBCL）のみ：同種幹細胞移植を含む以前の臓器移植
• コホート1（DLBCL）のみ：以前のRICE化学療法
• PD-1またはPD-L1阻害剤による治療歴のある患者
• -患者は他の治験薬、または同時の生物学的療法、化学療法、または放射線療法を受けていない可能性があります
• 以下を除く、免疫抑制剤の現在の使用：鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例えば、関節内注射）; b.生理的用量の全身性コルチコステロイド = < 10 mg/日のプレドニゾンまたは同等物; c.過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
• コホート2（MCL）のみ：プロトコル療法の1日目の前14日以内に強力なCYP3A4誘導剤/阻害剤、および/または強力なシトクロムP450（CYP）3A4 / 5阻害剤による治療が必要
• コホート＃2（MCL）に固有の基準：左脚ブロック、第2度房室（AV）ブロックII型、第3度ブロック、または修正されたQT間隔（QTc）を含むがこれらに限定されない、重大なスクリーニング心電図（ECG）異常>= 470 ミリ秒; -QTc間隔が470ミリ秒以上の心臓ペースメーカーを使用している被験者は、心臓病の評価によって文書化されているように、これらの所見が臨床的に重要ではないと見なされる場合に適格となる可能性があります
• コホート＃2（MCL）に固有の基準：現在活動的で臨床的に重大な肝障害 Child-Pugh分類によるChild-PughクラスBまたはC
• コホート＃2（MCL）に固有の基準：カプセルを飲み込むことができない、または吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、または胃または小腸の切除、症候性炎症性腸疾患または潰瘍性大腸炎、または部分的または完全な腸閉塞
• コホート＃2（MCL）に固有の基準：既知の出血性疾患（フォン・ヴィレブランド病など）または血友病
• コホート＃2（MCL）に固有の基準：治験薬の初回投与から4週間以内の大手術
• -アクティブなGVHDまたはGVHDの免疫抑制薬を服用中（コホート＃2に適用）
• -完了した静脈内抗感染症治療を必要とする最近の感染= <登録の14日前;全身療法を必要とする活動性感染症
• 以前の治療に関連する毒性の持続 (国立がん研究所 [NCI] 有害事象共通用語基準 [CTCAE] バージョン [v]. 4.03 グレード > 1);ただし、脱毛症、感覚神経障害グレード =< 2、または治験責任医師の判断に基づく安全上のリスクを構成しないその他のグレード =< 2 は許容されます
• -リツキシマブ、イブルチニブ、ICE、Ave、またはUtoと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因する化学療法またはアレルギー反応の履歴に対する過敏症
• -患者は、進行中または活動中の感染を含む、制御されていない病気にかかってはなりません
• -研究者の意見では、生命を脅かす病気、病状、または器官系の機能障害が、被験者の安全を損なうか、研究結果を過度のリスクにさらす可能性があります
• -登録前の6か月以内の心筋梗塞またはニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIIIまたはIVの心不全、制御不能な狭心症、制御不能な重度の心室性不整脈、または心電図による急性虚血または活動的な伝導系の異常の証拠; -研究に参加する前に、スクリーニング時のECG異常は、医学的に関連がないものとして調査官によって文書化されなければなりません
• -臨床的に重要な（すなわち、アクティブな）心血管疾患：脳血管障害/脳卒中（登録前<6か月）、心筋梗塞（登録前<6か月）、不安定狭心症、うっ血性心不全（> =ニューヨーク心臓協会分類クラスII)、または投薬を必要とする深刻な不整脈
• -登録から3年以内に別の悪性腫瘍の診断または治療を受けたが、皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌の完全切除、 in situ 悪性腫瘍、または根治療法後の低リスク前立腺癌を除く
• -アクティブな中枢神経系（CNS）疾患または脳転移の病歴のある患者は研究から除外されます
• アクティブなヒト免疫不全ウイルス (HIV) または C 型肝炎ウイルス (HCV) または B 型肝炎ウイルス (HBV); -CD4> = 200で検出できないHIVウイルス負荷があり、非常にアクティブな抗レトロウイルス療法（HAART）投薬を受けている被験者は許可されます。 -B型肝炎コア抗体またはB型肝炎表面抗原が陽性である被験者は、登録前にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）の結果が陰性でなければなりません。 PCR陽性の人は除外されます。 C型肝炎にかかったことがあるが治療を終了し、PCR陰性の患者は許可されます。 (検査は、感染または曝露が疑われる患者でのみ行われます)
• 免疫刺激剤の投与を受けると悪化する可能性のある活動性自己免疫疾患; -I型糖尿病、白斑、乾癬、または免疫抑制治療を必要としない甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の患者は適格です
• 免疫性大腸炎、炎症性腸疾患、免疫性肺炎、肺線維症を含むその他の深刻な急性または慢性の病状、または最近（過去1年以内）または積極的な自殺念慮または行動を含む精神医学的状態;または研究への参加または研究治療の管理に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性のある実験室の異常であり、研究者の判断で、患者をこの研究への参加に不適切にする
• 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。母乳育児はやめるべき
• その他の進行中の悪性腫瘍
• -治験責任医師の判断で、臨床研究手順に関する安全性の懸念により、臨床研究への患者の参加が禁忌となるその他の状態
• -研究者の意見では、すべての研究手順を遵守できない可能性がある参加者候補（実現可能性/ロジスティックスに関連するコンプライアンスの問題を含む）
• 研究の目的とリスクを理解できず、署名と日付が記入されたインフォームド コンセント フォーム (ICF) と、保護された健康情報を使用するための承認 (国および地域の被験者のプライバシー規則に従って) を提供できない