Avelumabi, utomilumabi, rituksimabi, ibrutinibi ja yhdistelmäkemoterapia hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen diffuusi suuri B-solulymfooma tai vaippasolulymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Kaikilla potilailla ja/tai heidän vanhemmillaan tai laillisilla huoltajilla on oltava kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus
• Vapaaehtoinen kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa normaalia lääketieteellistä hoitoa, sillä tiedolla, että tutkittava voi peruuttaa suostumuksen milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.
• Paino yli 40 kg (kg)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• Kohortti #1: histologisesti vahvistettu CD20-positiivinen, uusiutunut tai refraktaarinen DLBCL, mukaan lukien de novo ja transformoitu DLBCL (follikulaarisesta tai marginaalivyöhykkeen lymfoomasta); tämä koskee DLBCL-potilaita, joilla on havaittu pienisoluinen infiltraatio luuytimeen tai muuhun diagnostiseen materiaaliin (edustaen ristiriitaista lymfoomaa)
• Kohortti 1: potilaiden on joko kestänyt tai uusiutunut enintään kahden aikaisemman hoidon jälkeen
• Kohortti #2: uusiutuneen tai uusiutuneen/refraktorisen MCL:n histologinen vahvistus, joka on vahvistettu sykliini D1:n läsnäololla immunohistokemialla (IHC) tai fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH)
• Potilaalla on oltava mitattavissa oleva sairaus > 1,5 cm, joka on osoitettu tietokonetomografialla (CT) niskasta/rintakehästä/vatsasta/lantiosta tai CT/positroniemissiotomografiasta (PET)
• Kohortti 2: potilaiden on joko oltava refraktorisia tai uusiutunut vähintään yhden aikaisemman hoidon jälkeen
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykypisteet 0–2
• Kohortti #1: sai vain etulinjan CD20-ohjattua immunoterapiaa antrasykliini- tai antraseenidionipohjaisella moniainekemoterapialla potilaille, joilla on DLBCL; monoterapia rituksimabi tai muu CD20-ohjattu immunoterapia ennen etulinjan kemoterapiaa ylläpitohoitona ja sädehoito rajoitetulla alalla tai osana etulinjan hoitosuunnitelmaa ovat sallittuja; viimeisen hoitoannoksen tulee olla 3 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista
• Kohortti 1: katsotaan kelpaavan suuriannoksiseen kemoterapiaan, jota seuraa autologinen kantasolusiirto (ASCT)
• Kohortti 2: potilaat, joilla on MCL, joille on aiemmin tehty allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto, vähintään 6 kuukautta siirron jälkeen, joilla ei ole immunosuppressiota ja joilla ei ole aikaisempaa tai aktiivista graft versus host -tautia (GVHD)
• Kohortti #2: aiempi ibrutinibihoito on sallittu; potilaat eivät ole saaneet mitään lymfoomahoitoa 3 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ibrutinibia lukuun ottamatta

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1 000/mm^3 (suoritettu 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon ensimmäistä päivää)

  • Filgrastiimia voidaan antaa ennen rekisteröintiä, jotta saavutetaan tavoite ANC >= 1000/uL

• Verihiutaleet >= 50 000/mm^3 MCL-kohortissa ja verihiutaleet >= 75 000/mm^3 DLBCL-kohortissa (suoritettu 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)

  • HUOMAUTUS: Verihiutaleiden siirtoja ja pakattu punasolusiirto voidaan antaa ennen ilmoittautumista, jotta saavutetaan verihiutaleiden tavoitearvo (Plt) >= 50 000/uL MCL:lle ja >= 75 000/uL DLBCL:lle ja hemoglobiini >= 8,5 g/dl
• Hemoglobiini >= 8,5 g/dl (suoritettu 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)
• Kokonaisbilirubiini 1,5 x normaalin institutionaalisten rajojen ylärajassa; potilaat, joilla on pelkkä konjugoimattoman bilirubiinin nousu, kuten Gilbertin taudissa, ovat kelvollisia (suoritettu 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 3 x normaalin yläraja (ULN), ellei ole osoitettu maksan lymfooman osallisuutta (suoritettu 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN, ellei ole osoitettu maksan lymfooman osallisuutta (suoritettu 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)
• Kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min kohortissa nro 1 (DLBCL) ja >= 30 ml/min kohortissa nro 2 (MCL) Cockcroft-Gault-kaavan mukaan (suoritettu 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)

• Jos et saa antikoagulantteja: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiini (PT) = < 1,5 x ULN (suoritettu 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)

  • Jos käytössä on antikoagulanttihoito: PT:n on oltava antikoagulanttien suunnitellun käyttöalueen terapeuttisella alueella

• Jos et saa antikoagulantteja: aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN (suoritettu 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)

  • Jos käytössä on antikoagulanttihoito: aPTT:n on oltava antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

• Hedelmällisessä iässä oleva nainen: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti, tehty 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon ensimmäistä päivää

  • Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti
• Sydämen toiminta (12-kytkentäinen EKG [EKG] vs. [vs] ei-12-kytkentäinen EKG), suoritettu 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon ensimmäistä päivää
• Naispuolisten koehenkilöiden on oltava joko postmenopausaalisia, kirurgisesti steriloituja tai halukkaita käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (eli hormonaalista ehkäisyä, kohdunsisäistä laitetta, spermisidiä sisältävää palleaa, spermisidiä sisältävää kondomia tai abstinenssi) alkaen ennen tutkimukseen tuloa, tutkimuksen keston ajan ja kuuden kuukauden ajan viimeisen avelumabi/utomilumabiannoksen jälkeen; Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana tutkimukseen osallistuessaan, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Miesten on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää ennen tutkimukseen tuloa, tutkimuksen ajan ja kuuden kuukauden ajan viimeisen avelumabi/utomilumabi-annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka eivät ole hematopoieettisten kantasolujen siirtoehdokkaita, suljetaan pois DLBCL-kohortista (kohortti #1)
• Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ensimmäisestä avelumabiannoksesta
• Potilaat voivat käyttää steroideja ennen hoidon aloittamista edellyttäen, että syklin 1 päivään 1 mennessä steroidien käyttöä vähennetään enintään 10 mg:aan prednisonia päivässä.
• Vain kohortti 1 (DLBCL): aiempi elinsiirto mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto
• Vain kohortti 1 (DLBCL): aiempi RICE-kemoterapia
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa PD-1- tai PD-L1-estäjillä
• Potilaat eivät saa saada muita tutkimusaineita tai samanaikaisesti biologista hoitoa, kemoterapiaa tai sädehoitoa
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen käyttö, lukuun ottamatta seuraavia: a. intranasaaliset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikallinen steroidi-injektio (esim. nivelensisäinen injektio); b. systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina = < 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa; c. steroideja esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
• Vain kohortti 2 (MCL): vahvat CYP3A4:n indusoijat/inhibiittorit 14 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää ja/tai vaativat hoitoa vahvalla sytokromi P450 (CYP) 3A4/5 -estäjillä
• KOHORTTIIN 2 (MCL) ERITTÄVÄT KRITEERIT: Merkittävät seulontasähkökardiogrammin (EKG) poikkeavuudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, vasemman nipun haarakatkos, tyypin II 2. asteen eteiskammiokatkos, 3. asteen katkos tai korjattu QT-aika (QTc) >= 470 ms; henkilöt, joilla on sydämentahdistin ja joiden QTc-aika on >= 470 ms, voivat olla kelvollisia, jos näitä löydöksiä ei pidetä kliinisesti merkittävinä kardiologisen arvioinnin perusteella
• KOHORTTI #2 (MCL) ERITYISET KRITEERIT: Tällä hetkellä aktiivinen, kliinisesti merkittävä maksan vajaatoiminta Child-Pugh-luokka B tai C Child Pugh -luokituksen mukaan
• KOHORTTIIN 2 (MCL) ERITTÄVÄT KRITEERIT: Kyvyttömyys niellä kapseleita tai imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haavainen paksusuolitulehdus tai osittainen tai täydellinen suolitukos
• KOHORTTIIN 2 (MCL) ERITTÄVÄT KRITEERIT: Tunnetut verenvuotohäiriöt (esim. von Willebrandin tauti) tai hemofilia
• KOHORTTIIN 2 (MCL) ERITTÄVÄT KRITEERIT: Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Aktiivinen GVHD tai immunosuppressiivisella lääkkeellä GVHD:tä varten (koskee kohorttia 2)
• Äskettäinen infektio, joka vaati suonensisäistä infektiolääkitystä ja joka saatiin päätökseen = < 14 päivää ennen ilmoittautumista; aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• Jatkuva toksisuus, joka liittyy aikaisempaan hoitoon (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versio [v]. 4,03 luokka > 1); alopecia, sensorisen neuropatian aste = < 2 tai muu aste = < 2, joka ei aiheuta turvallisuusriskiä tutkijan arvion perusteella, ovat hyväksyttäviä
• Yliherkkyys kemoterapialle tai aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin rituksimabi, ibrutinibi, ICE, Ave tai Uto
• Potilailla ei saa olla hallitsemattomia sairauksia, mukaan lukien meneillään oleva tai aktiivinen infektio
• Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa tutkittavan turvallisuuden tai saattaa tutkimustulokset kohtuuttoman riskin
• Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, hallitsematon angina pectoris, vakavat hallitsemattomat kammiorytmihäiriöt tai elektrokardiografiset todisteet akuutista iskemiasta tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista; Ennen tutkimukseen tuloa tutkijan on dokumentoitava kaikki EKG-poikkeavuudet seulonnassa, koska ne eivät ole lääketieteellisesti merkityksellisiä
• Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (>= New York Heart Associationin luokitusluokka II) tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä
• Jolla on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen syöpä 3 vuoden sisällä ilmoittautumisesta, lukuun ottamatta ihon tyvisolukarsinooman tai levyepiteelisyövän täydellistä resektiota, in situ -maligniteettia tai matalariskistä eturauhassyöpää parantavan hoidon jälkeen
• Potilaat, joilla on aktiivinen keskushermostosairaus tai joilla on aivojen etäpesäkkeitä, suljetaan pois tutkimuksesta
• Aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hepatiitti C -virus (HCV) tai hepatiitti B -virus (HBV); henkilöt, joilla on havaitsematon HIV-viruskuorma CD4:llä >= 200 ja jotka saavat erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART), ovat sallittuja; koehenkilöillä, jotka ovat positiivisia hepatiitti B:n ydinvasta-aineelle tai hepatiitti B -pinta-antigeenille, on saatava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen ilmoittautumista; ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois; potilaat, joilla on ollut C-hepatiitti, mutta jotka ovat lopettaneet hoidon ja ovat PCR-negatiivisia, sallitaan; (testaus tehdään vain potilaille, joilla epäillään olevan infektioita tai altistumista)
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua immunostimuloivan aineen saamisen yhteydessä; potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi tai hypo- tai hypertyreoosi sairaudet, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia
• Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, mukaan lukien immuunikoliitti, tulehduksellinen suolistosairaus, immuuni pneumoniitti, keuhkofibroosi tai psykiatriset tilat mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen; tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan harkinnan mukaan tekisivät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys tulee lopettaa
• Muu aktiivinen pahanlaatuisuus
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen kliinisten tutkimusmenetelmien turvallisuussyistä
• Mahdolliset osallistujat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä (mukaan lukien toteutettavuuteen/logistiikkaan liittyvät vaatimustenmukaisuuskysymykset)
• Ei pysty ymmärtämään tutkimuksen tarkoitusta ja riskejä ja antamaan allekirjoitettua ja päivättyä tietoon perustuvaa suostumuslomaketta (ICF) ja lupaa käyttää suojattuja terveystietoja (kansallisten ja paikallisten tutkimushenkilöiden tietosuojamääräysten mukaisesti)