Avelumab, Utomilumab, Rituximab, Ibrutinib und Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom oder Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen verständnisfähig und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt werden, wobei zu beachten ist, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann
• Gewicht über 40 Kilogramm (kg)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Kohorte Nr. 1: histologisch bestätigtes CD20-positives, rezidiviertes oder refraktäres DLBCL, einschließlich de novo und transformiertem DLBCL (von follikulärem oder Marginalzonen-Lymphom); Dies schließt Patienten mit DLBCL ein, bei denen eine kleinzellige Infiltration des Knochenmarks oder anderen diagnostischen Materials festgestellt wurde (was ein diskordantes Lymphom darstellt).
• Kohorte Nr. 1: Die Patienten müssen entweder refraktär oder nach bis zu 2 Linien vorheriger Therapie rezidiviert sein
• Kohorte Nr. 2: histologische Bestätigung eines rezidivierten oder rezidivierten/refraktären MCL, bestätigt durch Vorhandensein von Cyclin D1 durch Immunhistochemie (IHC) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung > 1,5 cm haben, nachgewiesen durch Computertomographie (CT)-Scan von Hals/Brust/Abdomen (abd)/Becken oder CT/Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scans
• Kohorte Nr. 2: Die Patienten müssen entweder refraktär oder nach mindestens einer vorangegangenen Behandlungslinie rezidiviert sein
• Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Kohorte Nr. 1: erhielt nur CD20-gerichtete Erstlinien-Immuntherapie mit Anthracyclin- oder Anthracenedion-basierter Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen für Patienten mit DLBCL; Rituximab-Monotherapie oder eine andere CD20-gerichtete Immuntherapie vor einer Erstlinien-Chemotherapie, als Erhaltungstherapie und Strahlentherapie in einem begrenzten Bereich oder als Teil des Erstlinien-Behandlungsplans sind zulässig; Die letzte Behandlungsdosis sollte 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erfolgen
• Kohorte Nr. 1: als geeignet für eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (ASCT) erachtet
• Kohorte Nr. 2: Patienten mit MCL mit vorheriger allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation, mindestens 6 Monate nach der Transplantation, ohne Immunsuppression und ohne vorherige oder aktive Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), sind zugelassen
• Kohorte #2: vorherige Behandlung mit Ibrutinib ist erlaubt; Patienten sollten innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung keine Anti-Lymphom-Therapie erhalten haben, mit Ausnahme von Ibrutinib

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3 (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)

  • Filgrastim kann vor der Registrierung verabreicht werden, um die Ziel-ANC >= 1000/μl zu erreichen

• Thrombozyten >= 50.000/mm^3 für die MCL-Kohorte und Thrombozyten >= 75.000/mm^3 für die DLBCL-Kohorte (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)

  • HINWEIS: Thrombozytentransfusionen und Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten können vor der Registrierung verabreicht werden, um eine Zielplättchenzahl (Plt) >= 50.000/uL für MCL und >= 75.000/uL für DLBCL und Hämoglobin von >= 8,5 g/dL zu erreichen
• Hämoglobin >= 8,5 g/dl (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Gesamtbilirubin innerhalb des 1,5-fachen der Obergrenze der normalen institutionellen Grenzwerte; Patienten mit Erhöhung von unkonjugiertem Bilirubin allein, wie bei Morbus Gilbert, sind geeignet (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es wurde eine Lymphombeteiligung der Leber nachgewiesen (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Alaninaminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN, es sei denn, es wurde eine Lymphombeteiligung der Leber nachgewiesen (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min für Kohorte Nr. 1 (DLBCL) und >= 30 ml/min für Kohorte Nr. 2 (MCL) gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)

• Wenn keine Antikoagulanzien erhalten werden: International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombin (PT) = < 1,5 x ULN (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)

  • Bei Antikoagulanzientherapie: PT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen

• Wenn keine Antikoagulanzien erhalten werden: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)

  • Bei Antikoagulanzientherapie: Die aPTT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen

• Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum, durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie

  • Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Herzfunktion (12-Kanal-Elektrokardiogramm [EKG] versus [vs] Nicht-12-Kanal-EKG), durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Weibliche Probanden müssen entweder postmenopausal, chirurgisch sterilisiert oder bereit sein, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (d. h. ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Intrauterinpessar, ein Diaphragma mit Spermizid, ein Kondom mit Spermizid oder Abstinenz), beginnend vor Studieneintritt, für die Dauer der Studie und für sechs Monate nach der letzten Dosis von Avelumab/Utomilumab; Sollte eine Frau während der Teilnahme an der Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Männliche Probanden müssen zustimmen, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend vor Studieneintritt, für die Dauer der Studie und für sechs Monate nach der letzten Dosis von Avelumab/Utomilumab

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die keine Kandidaten für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation sind, sind für die DLBCL-Kohorte (Kohorte Nr. 1) ausgeschlossen.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis
• Die Patienten können vor Beginn der Behandlung Steroide erhalten, vorausgesetzt, dass bis Zyklus 1, Tag 1, die Steroidanwendung auf weniger als oder gleich 10 mg/Tag Prednison reduziert wird
• Nur für Kohorte 1 (DLBCL): vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation
• Nur für Kohorte 1 (DLBCL): vorherige RICE-Chemotherapie
• Patienten mit vorheriger Behandlung mit PD-1- oder PD-L1-Hemmern
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen oder gleichzeitig eine biologische Therapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie
• Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, mit Ausnahme der folgenden: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); b. systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen = < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; c. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Nur für Kohorte 2 (MCL): starke CYP3A4-Induktoren/-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie und/oder erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5-Inhibitor
• SPEZIFISCHE KRITERIEN FÜR KOHORTE Nr. 2 (MCL): Signifikante Anomalien des Screening-Elektrokardiogramms (EKG), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Linksschenkelblock, atrioventrikulären (AV) Block 2. Grades Typ II, Block 3. Grades oder korrigiertes QT-Intervall (QTc) >= 470 ms; Personen mit einem Herzschrittmacher, die ein QTc-Intervall von >= 470 ms haben, können geeignet sein, wenn diese Befunde als nicht klinisch signifikant erachtet werden, wie durch eine kardiologische Untersuchung dokumentiert
• SPEZIFISCHE KRITERIEN FÜR KOHORTE #2 (MCL): Derzeit aktive, klinisch signifikante Leberfunktionsstörung Child-Pugh-Klasse B oder C gemäß der Child-Pugh-Klassifikation
• SPEZIFISCHE KRITERIEN FÜR KOHORTE #2 (MCL): Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss
• SPEZIFISCHE KRITERIEN FÜR KOHORTE Nr. 2 (MCL): Bekannte Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• SPEZIFISCHE KRITERIEN FÜR KOHORTE Nr. 2 (MCL): Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Aktive GVHD oder immunsuppressive Medikation für GVHD (gilt für Kohorte Nr. 2)
• Kürzliche Infektion, die eine intravenöse antiinfektiöse Behandlung erforderte, die abgeschlossen wurde = < 14 Tage vor der Einschreibung; aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v]. 4,03 Note > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad = < 2 oder anderer Grad = < 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel
• Überempfindlichkeit gegen Chemotherapie oder allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Rituximab, Ibrutinib, ICE, Ave oder Uto zurückzuführen sind
• Die Patienten sollten keine unkontrollierte Krankheit haben, einschließlich einer laufenden oder aktiven Infektion
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems; Vor Studieneintritt muss jede EKG-Abnormalität beim Screening vom Prüfarzt als nicht medizinisch relevant dokumentiert werden
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (>= Klassifikationsklasse der New York Heart Association II) oder schwere medikamentöse Herzrhythmusstörungen
• Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren nach der Registrierung, mit Ausnahme der vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, einer In-situ-Malignität oder eines Prostatakrebses mit geringem Risiko nach kurativer Therapie
• Patienten mit einer Erkrankung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) oder Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind von der Studie ausgeschlossen
• aktives humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV); Patienten mit einer nicht nachweisbaren HIV-Viruslast mit CD4 >= 200 und hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) sind zugelassen; Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind, müssen vor der Aufnahme ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) haben; diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen; Patienten, die Hepatitis C hatten, aber die Behandlung beendet haben und PCR-negativ sind, werden zugelassen; (Tests nur bei Patienten mit Verdacht auf Infektionen oder Expositionen)
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird; Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder hypo- oder hyperthyreoten Erkrankungen, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte abgebrochen werden
• Andere aktive Malignität
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Durchführbarkeit/Logistik)
• Unfähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung (ICF) und eine Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen) vorzulegen