Avelumab, Utomilumab, Rituximab, Ibrutinib e chemioterapia combinata nel trattamento di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario o linfoma mantellare

Criterio di inclusione:

• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un consenso informato scritto
• Il consenso informato scritto volontario deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche
• Peso superiore a 40 chilogrammi (kg)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Coorte n. 1: DLBCL positivo per CD20 confermato istologicamente, recidivato o refrattario, incluso DLBCL de novo e trasformato (da linfoma della zona follicolare o marginale); questo include i pazienti con DLBCL che presentano un'infiltrazione di piccole cellule del midollo osseo o altro materiale diagnostico (che rappresenta un linfoma discordante)
• Coorte n. 1: i pazienti devono essere refrattari o recidivi dopo un massimo di 2 linee di terapia precedente
• Coorte #2: conferma istologica di MCL recidivato o recidivato/refrattario confermato dalla presenza di ciclina D1 mediante immunoistochimica (IHC) o ibridazione in situ fluorescente (FISH)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile > 1,5 cm evidenziata dalla tomografia computerizzata (TC) del collo/torace/addome (abd)/bacino o dalla TC/tomografia a emissione di positroni (PET)
• Coorte #2: i pazienti devono essere refrattari o recidivi dopo almeno 1 linea di terapia precedente
• Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Coorte n. 1: ha ricevuto solo immunoterapia di prima linea diretta al CD20 con chemioterapia multiagente a base di antraciclina o antracenedione per i pazienti con DLBCL; sono consentiti rituximab in monoterapia o altra immunoterapia diretta contro il CD20 prima della chemioterapia di prima linea, come terapia di mantenimento e radioterapia in un campo limitato o come parte del piano di trattamento di prima linea; l'ultima dose di trattamento deve essere 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Coorte n. 1: considerato idoneo per la chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)
• Coorte #2: sono ammessi i pazienti con MCL con precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche, minimo 6 mesi dopo il trapianto, non in immunosoppressione e senza malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) precedente o attiva
• Coorte #2: è consentito il trattamento precedente con ibrutinib; i pazienti non devono aver ricevuto alcuna terapia anti-linfoma entro 3 settimane dall'inizio del trattamento in studio, ad eccezione di ibrutinib

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3 (eseguita entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • Filgrastim può essere somministrato prima dell'arruolamento per raggiungere l'obiettivo ANC >= 1000/uL

• Piastrine >= 50.000/mm^3 per la coorte MCL e piastrine >= 75.000/mm^3 per la coorte DLBCL (eseguite entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • NOTA: le trasfusioni di piastrine e le trasfusioni di globuli rossi concentrati possono essere somministrate prima dell'arruolamento per raggiungere un target piastrinico (Plt) >= 50.000/uL per MCL e >= 75.000/uL per DLBCL e un'emoglobina >= 8,5 g/dL
• Emoglobina >= 8,5 g/dL (eseguita entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Bilirubina totale entro 1,5 volte il limite superiore dei normali limiti istituzionali; i pazienti con aumento della sola bilirubina non coniugata, come nella malattia di Gilbert, sono ammissibili (eseguiti entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Aspartato aminotransferasi (AST) = < 3 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dimostrato coinvolgimento del linfoma del fegato (eseguito entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x ULN a meno che non sia dimostrato coinvolgimento del linfoma del fegato (eseguito entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min per la coorte n. 1 (DLBCL) e >= 30 ml/min per la coorte n. 2 (MCL) secondo la formula di Cockcroft-Gault (eseguita entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

• Se non si ricevono anticoagulanti: rapporto internazionale normalizzato (INR) O protrombina (PT) = < 1,5 x ULN (eseguita entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • Se in terapia anticoagulante: il PT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Se non si ricevono anticoagulanti: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN (eseguito entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • Se in terapia anticoagulante: l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Donna in età fertile: test di gravidanza su siero o urina negativo, eseguito entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo

  • Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• Funzionalità cardiaca (elettrocardiogramma a 12 derivazioni [ECG] rispetto a [vs] ECG non a 12 derivazioni), eseguita entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• I soggetti di sesso femminile devono essere in post-menopausa, sterilizzati chirurgicamente o disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile (ad esempio un contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza) a partire da prima dell'ingresso nello studio, per la durata dello studio e per sei mesi dopo l'ultima dose di avelumab/utomilumab; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione allo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile a partire da prima dell'ingresso nello studio, per la durata dello studio e per sei mesi dopo l'ultima dose di avelumab/utomilumab

Criteri di esclusione:

• I pazienti che non sono candidati al trapianto di cellule staminali emopoietiche sono esclusi dalla coorte DLBCL (coorte n. 1)
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab
• I pazienti possono assumere steroidi prima dell'inizio del trattamento, a condizione che, entro il ciclo 1 giorno 1, l'uso di steroidi sia ridotto gradualmente a un valore inferiore o uguale a 10 mg/giorno di prednisone
• Solo per la coorte 1 (DLBCL): precedente trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali
• Solo per la coorte 1 (DLBCL): precedente chemioterapia RICE
• Pazienti con precedente trattamento con inibitore PD-1 o PD-L1
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali o terapia biologica concomitante, chemioterapia o radioterapia
• Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, ad eccezione di quanto segue: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); b. corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche =< 10 mg/die di prednisone o equivalente; c. steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Solo per la coorte 2 (MCL): forti induttori/inibitori del CYP3A4 entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo e/o richiede un trattamento con un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• CRITERI SPECIFICI PER LA COORTE #2 (MCL): anomalie significative dell'elettrocardiogramma di screening (ECG) inclusi, ma non limitati a, blocco di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado di tipo II, blocco di 3° grado o intervallo QT corretto (QTc) >= 470 ms; i soggetti portatori di pacemaker cardiaco che hanno un intervallo QTc >= 470 msec possono essere ammissibili se questi risultati sono considerati non clinicamente significativi come documentato tramite una valutazione cardiologica
• CRITERI SPECIFICI PER LA COORTE #2 (MCL): Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa Classe Child-Pugh B o C secondo la classificazione Child Pugh
• CRITERI SPECIFICI PER LA COORTE #2 (MCL): incapacità di deglutire le capsule o sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa
• CRITERI SPECIFICI PER LA COORTE #2 (MCL): disturbi emorragici noti (ad es. malattia di von Willebrand) o emofilia
• CRITERI SPECIFICI PER LA COORTE #2 (MCL): intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• GVHD attivo o in trattamento con farmaci immunosoppressivi per GVHD (si applica alla coorte n. 2)
• Infezione recente che richiede un trattamento antinfettivo per via endovenosa che è stato completato = < 14 giorni prima dell'arruolamento; infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v]. 4.03 grado > 1); tuttavia, l'alopecia, il grado di neuropatia sensoriale =<2 o altro grado =<2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore sono accettabili
• Ipersensibilità alla chemioterapia o anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a rituximab, ibrutinib, ICE, Ave o Uto
• I pazienti non devono avere alcuna malattia incontrollata inclusa un'infezione in corso o attiva
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva; prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (>= classe di classificazione della New York Heart Association II), o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci
• Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle, di un tumore maligno in situ o di carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa
• I pazienti con malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) o storia di metastasi cerebrali sono esclusi dallo studio
• Virus attivo dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV); sono ammessi soggetti con carica virale HIV non rilevabile con CD4 >= 200 e in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART); i soggetti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B o per l'antigene di superficie dell'epatite B devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento; coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi; saranno ammessi i pazienti che hanno avuto l'epatite C ma hanno terminato il trattamento e sono negativi alla PCR; (test da eseguire solo in pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni)
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante; sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto
• Altri tumori maligni attivi
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)
• Incapace di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire un modulo di consenso informato firmato e datato (ICF) e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy in materia)