Avelumab, utomilumab, rituximab, ibrutinib a kombinovaná chemoterapie při léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem nebo lymfomem z plášťových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas
• Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, je nutné získat dobrovolný písemný informovaný souhlas s tím, že subjekt může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.
• Hmotnost přes 40 kilogramů (kg)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Skupina č. 1: histologicky potvrzený CD20-pozitivní, relabující nebo refrakterní DLBCL, včetně de novo a transformovaného DLBCL (z folikulárního lymfomu nebo lymfomu marginální zóny); to zahrnuje pacienty s DLBCL, u kterých bylo zjištěno, že mají malobuněčnou infiltraci kostní dřeně nebo jiného diagnostického materiálu (představující nesouhlasný lymfom)
• Kohorta č. 1: pacienti musí být buď refrakterní nebo relabující po až 2 liniích předchozí terapie
• Kohorta č. 2: histologické potvrzení relabujícího nebo relabujícího/refrakterního MCL potvrzeného přítomností cyklinu D1 imunohistochemicky (IHC) nebo fluorescenční in situ hybridizací (FISH)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění > 1,5 cm doložené počítačovou tomografií (CT) skenování krku/hrudníku/břicha (abd)/pánve nebo CT/pozitronové emisní tomografie (PET)
• Kohorta č. 2: pacienti musí být buď refrakterní nebo relabující po alespoň 1 linii předchozí terapie
• Skóre výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0–2
• kohorta č. 1: u pacientů s DLBCL dostávala pouze přední imunoterapii cílenou na CD20 s multiagentní chemoterapií na bázi antracyklinu nebo antracendionu; jsou povoleny monoterapie rituximabem nebo jiná imunoterapie zaměřená na CD20 před chemoterapií v první linii, jako udržovací terapie a radioterapie v omezeném oboru nebo jako součást plánu první linie; poslední léčebná dávka by měla být 3 týdny před zahájením studijní léčby
• Kohorta č. 1: považována za vhodnou pro vysokodávkovou chemoterapii následovanou autologní transplantací kmenových buněk (ASCT)
• Kohorta č. 2: pacienti s MCL s předchozí alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk, minimálně 6 měsíců po transplantaci, bez imunosuprese a bez předchozí nebo aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), jsou povoleni
• Kohorta č. 2: předchozí léčba ibrutinibem je povolena; pacienti by neměli dostávat žádnou antilymfomovou terapii do 3 týdnů od zahájení studijní léčby, s výjimkou ibrutinibu

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mm^3 (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

  • Filgrastim lze podat před zařazením do studie k dosažení cílové hodnoty ANC >= 1000/ul

• Počet krevních destiček >= 50 000/mm^3 pro kohortu MCL a počet krevních destiček >= 75 000/mm^3 pro kohortu DLBCL (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

  • POZNÁMKA: Před zařazením do studie lze podat transfuze krevních destiček a komprimovanou transfuzi červených krvinek k dosažení cílové hodnoty krevních destiček (Plt) >= 50 000/ul pro MCL a >= 75 000/ul pro DLBCL a hemoglobin >= 8,5 g/dl
• Hemoglobin >= 8,5 g/dl (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Celkový bilirubin do 1,5 x horní hranice normálních ústavních limitů; pacienti se zvýšením samotného nekonjugovaného bilirubinu, jako u Gilbertovy choroby, jsou vhodní (provedeno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Aspartátaminotransferáza (AST) = < 3 x horní hranice normy (ULN), pokud není prokázáno postižení jater lymfomem (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN, pokud není prokázáno postižení jater lymfomem (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min pro kohortu #1 (DLBCL) a >= 30 ml/min pro kohortu #2 (MCL) podle Cockcroft-Gaultova vzorce (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

• Pokud nedostáváte antikoagulancia: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombin (PT) = < 1,5 x ULN (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

  • Při antikoagulační léčbě: PT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Pokud nedostáváte antikoagulancia: aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

  • Při antikoagulační léčbě: aPTT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Žena ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru, proveden během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie

  • Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Srdeční funkce (12svodový elektrokardiogram [EKG] versus [vs] ne12svodové EKG), provedené během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Ženy musí být buď postmenopauzální, chirurgicky sterilizované nebo musí být ochotny používat přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, diafragmu se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinenci) počínaje vstupem do studie, po dobu trvání studie a po dobu šesti měsíců po poslední dávce avelumabu/utomilumabu; pokud žena během účasti ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Muži musí souhlasit s používáním přijatelné metody antikoncepce počínaje před vstupem do studie, po dobu trvání studie a po dobu šesti měsíců po poslední dávce avelumabu/utomilumabu.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří nejsou kandidáty na transplantaci hematopoetických kmenových buněk, jsou vyloučeni z kohorty DLBCL (kohorta č. 1)
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce avelumabu
• Pacienti mohou být na steroidech před zahájením léčby za předpokladu, že do cyklu 1 den 1 se užívání steroidů sníží na méně než nebo rovnou 10 mg/den prednisonu
• Pouze pro kohortu 1 (DLBCL): předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk
• Pouze pro kohortu 1 (DLBCL): předchozí chemoterapie RICE
• Pacienti s předchozí léčbou inhibitorem PD-1 nebo PD-L1
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky nebo souběžnou biologickou terapii, chemoterapii nebo radiační terapii
• Současné užívání imunosupresivní medikace, kromě následujících: a. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); b. systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách = < 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; C. steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např.
• Pouze pro kohortu 2 (MCL): silné induktory/inhibitory CYP3A4 během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie a/nebo vyžaduje léčbu silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4/5
• KRITÉRIA SPECIFICKÁ PRO KOHORU #2 (MCL): Významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG), včetně, ale bez omezení, blokády levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně typu II, blokády 3. stupně nebo korigovaného QT intervalu (QTc) >= 470 ms; subjekty s kardiostimulátorem, kteří mají QTc interval >= 470 ms, mohou být způsobilí, pokud se tyto nálezy nepovažují za klinicky významné, jak je dokumentováno kardiologickým vyšetřením
• KRITÉRIA SPECIFICKÁ PRO KOHORU #2 (MCL): Aktuálně aktivní, klinicky významné poškození jater Child-Pugh třída B nebo C podle klasifikace Child-Pugh
• KRITÉRIA SPECIFICKÁ PRO KOHORU #2 (MCL): Neschopnost spolknout tobolky nebo malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce
• KRITÉRIA SPECIFICKÁ PRO KOHORU #2 (MCL): Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• KRITÉRIA SPECIFICKÁ PRO KOHORU #2 (MCL): Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Aktivní GVHD nebo na imunosupresivní léčbě GVHD (platí pro kohortu #2)
• Nedávná infekce vyžadující intravenózní protiinfekční léčbu, která byla dokončena =< 14 dní před zařazením; aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v]. 4,03 stupeň > 1); avšak alopecie, stupeň senzorické neuropatie =< 2 nebo jiný stupeň =< 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné
• Hypersenzitivita na chemoterapii nebo anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako rituximab, ibrutinib, ICE, Ave nebo Uto
• Pacienti by neměli mít žádné nekontrolované onemocnění včetně probíhající nebo aktivní infekce
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost subjektu nebo ohrozit výsledky studie.
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému; před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (>= klasifikační třída New York Heart Association II) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu do 3 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazocelulárního karcinomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ malignity nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii
• Pacienti s aktivním onemocněním centrálního nervového systému (CNS) nebo s mozkovými metastázami v anamnéze jsou ze studie vyloučeni
• Aktivní virus lidské imunodeficience (HIV) nebo virus hepatitidy C (HCV) nebo virus hepatitidy B (HBV); jsou povoleni jedinci, kteří mají nedetekovatelnou virovou zátěž HIV s CD4 >= 200 a užívají vysoce aktivní antiretrovirovou terapii (HAART); subjekty, které jsou pozitivní na jádrovou protilátku hepatitidy B nebo povrchový antigen hepatitidy B, musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR); ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni; budou povoleni pacienti, kteří měli hepatitidu C, ale ukončili léčbu a jsou PCR negativní; (testování se provádí pouze u pacientů s podezřením na infekce nebo expozici)
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky; vhodní jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno
• Jiná aktivní malignita
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)
• Neschopný porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a oprávnění k použití chráněných zdravotních informací (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů)