Avelumabe, Utomilumabe, Rituximabe, Ibrutinibe e Quimioterapia Combinada no Tratamento de Pacientes com Linfoma Difuso de Células B Grandes Recidivante ou Refratário ou Linfoma de Células do Manto

Critério de inclusão:

• Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito
• O consentimento informado voluntário por escrito deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros
• Peso acima de 40 quilogramas (kg)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Coorte #1: DLBCL positivo para CD20 confirmado histologicamente, recidivante ou refratário, incluindo DLBCL de novo e transformado (de linfoma folicular ou de zona marginal); isso inclui pacientes com DLBCL que apresentam infiltração de células pequenas da medula óssea ou outro material de diagnóstico (representando um linfoma discordante)
• Coorte #1: os pacientes devem ser refratários ou recidivados após até 2 linhas de terapia anterior
• Coorte #2: confirmação histológica de MCL recidivante ou recidivante/refratário confirmada pela presença de ciclina D1 por imuno-histoquímica (IHC) ou hibridização in situ fluorescente (FISH)
• Os pacientes devem ter doença mensurável > 1,5 cm evidenciada por tomografia computadorizada (TC) do pescoço/tórax/abdômen (abd)/pelve ou TC/tomografia por emissão de pósitrons (PET)
• Coorte #2: os pacientes devem ser refratários ou recidivados após pelo menos 1 linha de terapia anterior
• Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Coorte #1: recebeu apenas imunoterapia dirigida por CD20 de linha de frente com quimioterapia multiagente baseada em antraciclina ou antracenediona para pacientes com DLBCL; monoterapia com rituximabe ou outra imunoterapia direcionada a CD20 antes da quimioterapia de primeira linha, como terapia de manutenção e radioterapia em um campo limitado ou como parte do plano de tratamento de primeira linha são permitidos; a última dose de tratamento deve ser 3 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Coorte nº 1: considerada elegível para quimioterapia de alta dose seguida de transplante autólogo de células-tronco (ASCT)
• Coorte nº 2: pacientes com MCL com transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas anteriores, mínimo de 6 meses após o transplante, sem imunossupressão e sem doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) prévia ou ativa, são permitidos
• Coorte #2: tratamento prévio com ibrutinibe é permitido; os pacientes não deveriam ter recebido nenhuma terapia anti-linfoma dentro de 3 semanas a partir do início do tratamento do estudo, com exceção de ibrutinibe

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mm^3 (realizada dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

  • Filgrastim pode ser administrado antes da inscrição para atingir a CAN >= 1000/uL

• Plaquetas >= 50.000/mm^3 para coorte MCL e plaquetas >= 75.000/mm^3 para coorte DLBCL (realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

  • NOTA: transfusões de plaquetas e transfusão de concentrado de hemácias podem ser administradas antes da inscrição para atingir uma meta de plaquetas (Plt) >= 50.000/uL para MCL e >= 75.000/uL para DLBCL e hemoglobina >= 8,5 g/dL
• Hemoglobina >= 8,5 g/dL (realizada 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Bilirrubina total dentro de 1,5 x o limite superior dos limites institucionais normais; pacientes com elevação isolada de bilirrubina não conjugada, como na doença de Gilbert, são elegíveis (realizada dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Aspartato aminotransferase (AST) = < 3 x limite superior do normal (LSN), a menos que seja demonstrado envolvimento de linfoma do fígado (realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN, a menos que seja demonstrado envolvimento de linfoma do fígado (realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Depuração de creatinina >= 50 mL/min para Coorte #1 (DLBCL) e >= 30 mL/min para Coorte #2 (MCL) de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (realizada dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

• Se não estiver recebendo anticoagulantes: razão normalizada internacional (INR) OU protrombina (PT) = < 1,5 x LSN (realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

  • Se estiver em terapia anticoagulante: o TP deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• Se não estiver recebendo anticoagulantes: tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

  • Se em terapia anticoagulante: o aPTT deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• Mulher com potencial para engravidar: teste de gravidez de urina ou soro negativo, realizado até 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo

  • Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Função cardíaca (eletrocardiograma de 12 derivações [ECG] versus [vs] ECG de não 12 derivações), realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo
• Indivíduos do sexo feminino devem estar na pós-menopausa, esterilizados cirurgicamente ou dispostos a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, um contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) começando antes da entrada no estudo, durante o estudo e por seis meses após a última dose de avelumabe/utomilumabe; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação no estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método aceitável de contracepção começando antes da entrada no estudo, durante o estudo e por seis meses após a última dose de avelumabe/utomilumabe

Critério de exclusão:

• Os pacientes que não são candidatos a transplante de células-tronco hematopoiéticas são excluídos da coorte DLBCL (coorte nº 1)
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe
• Os pacientes podem tomar esteróides antes do início do tratamento, desde que, no ciclo 1 dia 1, o uso de esteróides seja reduzido para menos ou igual a 10 mg/dia de prednisona
• Somente para a coorte 1 (DLBCL): transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco
• Apenas para coorte 1 (DLBCL): quimioterapia RICE anterior
• Pacientes com tratamento anterior com inibidor de PD-1 ou PD-L1
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental ou terapia biológica, quimioterapia ou radioterapia concomitante
• Uso atual de medicação imunossupressora, exceto: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas =< 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Apenas para coorte 2 (MCL): indutores/inibidores fortes de CYP3A4 dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo e/ou requer tratamento com um inibidor forte de citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• CRITÉRIOS ESPECÍFICOS PARA COORTE #2 (MCL): Anormalidades significativas de eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo, entre outros, bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio de 3º grau ou intervalo QT corrigido (QTc) >= 470 ms; indivíduos com marca-passo cardíaco com intervalo QTc >= 470 ms podem ser elegíveis se esses achados não forem considerados clinicamente significativos, conforme documentado por meio de uma avaliação cardiológica
• CRITÉRIOS ESPECÍFICOS PARA COORTE #2 (MCL): Insuficiência hepática clinicamente significativa, atualmente ativa, classe B ou C de Child-Pugh, de acordo com a classificação de Child Pugh
• CRITÉRIOS ESPECÍFICOS PARA COORTE #2 (MCL): Incapaz de engolir cápsulas ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa ou obstrução intestinal parcial ou completa
• CRITÉRIOS ESPECÍFICOS PARA COORTE #2 (MCL): Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia
• CRITÉRIOS ESPECÍFICOS PARA COORTE #2 (MCL): Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo
• DECH ativa ou em uso de medicação imunossupressora para DECH (aplica-se à coorte nº 2)
• Infecção recente requerendo tratamento anti-infeccioso intravenoso que foi concluído = < 14 dias antes da inscrição; infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão [v]. 4,03 nota > 1); no entanto, alopecia, grau de neuropatia sensorial =< 2 ou outro grau =< 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis
• Hipersensibilidade à quimioterapia ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a rituximabe, ibrutinibe, ICE, Ave ou Uto
• Os pacientes não devem ter nenhuma doença descontrolada, incluindo infecção ativa ou em andamento
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina descontrolada, arritmias ventriculares descontroladas graves ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo; antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (>= classe de classificação da New York Heart Association II), ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 3 anos da inscrição, com exceção de ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa
• Pacientes com doença ativa do sistema nervoso central (SNC) ou histórico de metástases cerebrais são excluídos do estudo
• Vírus da imunodeficiência humana ativa (HIV) ou vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV); indivíduos com carga viral de HIV indetectável com CD4 >= 200 e em uso de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) são permitidos; os indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B ou para o antígeno de superfície da hepatite B devem ter um resultado negativo da reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição; serão excluídos aqueles que forem PCR positivos; serão permitidos pacientes que já tiveram hepatite C, mas terminaram o tratamento e são PCR negativos; (teste a ser feito apenas em pacientes com suspeita de infecções ou exposições)
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante; pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis
• Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; amamentação deve ser descontinuada
• Outra malignidade ativa
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contra-indique a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)
• Incapaz de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos de privacidade nacionais e locais)