Avelumab、Utomilumab、Rituximab、Ibrutinib 和联合化疗治疗复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤患者

纳入标准：

• 所有患者和/或其父母或法定监护人必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书
• 在执行任何不属于正常医疗护理的研究相关程序之前，必须获得自愿的书面知情同意书，并理解受试者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理
• 体重超过40公斤（kg）
• 预期寿命大于3个月
• 第 1 组：经组织学证实的 CD20 阳性、复发或难治性 DLBCL，包括新发和转化的 DLBCL（来自滤泡性或边缘区淋巴瘤）；这包括发现骨髓或其他诊断材料有小细胞浸润的 DLBCL 患者（代表不一致的淋巴瘤）
• 第 1 组：患者必须在最多 2 线的既往治疗后难治或复发
• 队列 #2：通过免疫组织化学 (IHC) 或荧光原位杂交 (FISH) 确认细胞周期蛋白 D1 的存在，对复发或复发/难治性 MCL 进行组织学确认
• 患者必须有可测量的疾病 > 1.5 厘米，由颈部/胸部/腹部 (abd)/骨盆的计算机断层扫描 (CT) 扫描或 CT/正电子发射断层扫描 (PET) 扫描证明
• 队列 #2：患者必须是难治性的或在至少 1 线先前治疗后复发
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 成绩得分为 0-2
• 队列#1：DLBCL 患者仅接受前线 CD20 定向免疫治疗和蒽环类或蒽二酮类多药化疗；允许在一线化疗之前使用利妥昔单抗或其他针对 CD20 的免疫疗法作为维持疗法，并允许在有限范围内进行放疗或作为一线治疗计划的一部分；最后一次治疗剂量应在研究治疗开始前 3 周
• 第 1 组：被认为有资格进行高剂量化疗，然后进行自体干细胞移植 (ASCT)
• 队列 #2：允许接受过同种异体造血干细胞移植的 MCL 患者，移植后至少 6 个月，未接受免疫抑制治疗，并且没有既往或活动性移植物抗宿主病 (GVHD)
• 队列#2：允许先前接受依鲁替尼治疗；患者在研究治疗开始后 3 周内不应接受任何抗淋巴瘤治疗，依鲁替尼除外

• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,000/mm^3（在方案治疗第 1 天前的 14 天内进行）

  • 可以在入组前给予非格司亭以实现目标 ANC >= 1000/uL

• MCL 队列的血小板 >= 50,000/mm^3，DLBCL 队列的血小板 >= 75,000/mm^3（在方案治疗第 1 天前的 14 天内进行）

  • 注意：血小板输注和浓缩红细胞输注可以在注册前进行，以达到目标血小板 (Plt) >= 50,000/uL 对于 MCL 和 >= 75,000/uL 对于 DLBCL 和血红蛋白 >= 8.5 g/dL
• 血红蛋白 >= 8.5 g/dL（在方案治疗第 1 天之前的 14 天内进行）
• 总胆红素在正常制度上限的 1.5 倍以内；单独未结合胆红素升高的患者，如吉尔伯特病，符合条件（在方案治疗第 1 天前 14 天内进行）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 3 x 正常值上限 (ULN)，除非证实淋巴瘤累及肝脏（在方案治疗第 1 天前 14 天内进行）
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 2.5 x ULN 除非证明肝脏淋巴瘤受累（在方案治疗第 1 天前 14 天内进行）
• 根据 Cockcroft-Gault 公式（在方案治疗第 1 天前 14 天内进行），肌酐清除率 >= 50 mL/min 对于队列 #1 (DLBCL) 和 >= 30 mL/min 对于队列 #2 (MCL)

• 如果未接受抗凝剂：国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原 (PT) =< 1.5 x ULN（在方案治疗第 1 天之前的 14 天内进行）

  • 如果接受抗凝治疗：PT 必须在预期使用抗凝剂的治疗范围内

• 如果未接受抗凝剂：活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN（在方案治疗第 1 天之前的 14 天内进行）

  • 如果接受抗凝治疗：aPTT 必须在预期使用抗凝剂的治疗范围内

• 育龄女性：在方案治疗第 1 天前 14 天内进行的尿液或血清妊娠试验阴性

  • 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 心功能（12 导联心电图 [ECG] 对比 [对比] 非 12 导联 ECG），在方案治疗第 1 天前 14 天内进行
• 女性受试者必须是绝经后、手术绝育或愿意在进入研究之前开始使用可接受的节育方法（即激素避孕药、宫内节育器、杀精子隔膜、杀精子避孕套或禁欲），在研究期间，以及最后一剂 avelumab/utomilumab 后的六个月内；如果女性在参加试验时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的主治医生
• 男性受试者必须同意在研究开始前、研究期间以及最后一次服用 avelumab/utomilumab 后的六个月内使用可接受的避孕方法

排除标准：

• 非造血干细胞移植候选人的患者被排除在 DLBCL 队列（队列 #1）之外
• 在首次服用 avelumab 后 4 周内接种了活的减毒疫苗
• 患者可以在开始治疗前服用类固醇，前提是到第 1 周期第 1 天时，类固醇的使用逐渐减少至小于或等于 10 mg/天的泼尼松
• 仅适用于第 1 组 (DLBCL)：既往器官移植，包括同种异体干细胞移植
• 仅针对队列 1 (DLBCL)：既往 RICE 化疗
• 既往接受过 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂治疗的患者
• 患者可能未接受任何其他研究药物，或同时进行的生物疗法、化学疗法或放射疗法
• 目前正在使用免疫抑制药物，但以下情况除外： a.鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）； b.生理剂量的全身性皮质类固醇 =< 10 毫克/天泼尼松或等效药物； C。类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
• 仅适用于队列 2 (MCL)：方案治疗第 1 天前 14 天内使用强 CYP3A4 诱导剂/抑制剂和/或需要使用强细胞色素 P450 (CYP) 3A4/5 抑制剂治疗
• 队列 #2 (MCL) 的特定标准：显着筛查心电图 (ECG) 异常，包括但不限于左束支传导阻滞、II 型二度房室 (AV) 传导阻滞、三度传导阻滞或校正后的 QT 间期 (QTc) >= 470 毫秒； QTc 间期 >= 470 毫秒的装有心脏起搏器的受试者如果这些发现被认为没有临床意义，如通过心脏病学评估记录的那样，则可能符合条件
• 特定于队列 #2 (MCL) 的标准：根据 Child Pugh 分类，目前活跃的、有临床意义的肝损伤 Child-Pugh B 级或 C 级
• 队列 #2 (MCL) 的特定标准：无法吞咽胶囊或吸收不良综合征、严重影响胃肠功能的疾病或胃或小肠切除术、有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全性肠梗阻
• 队列 #2 (MCL) 的特定标准：已知的出血性疾病（例如，血管性血友病）或血友病
• 队列 #2 (MCL) 的特定标准：研究药物首次给药后 4 周内进行大手术
• 活动性 GVHD 或 GVHD 免疫抑制药物（适用于队列 #2）
• 最近需要静脉抗感染治疗的感染在入组前 =< 14 天完成；需要全身治疗的活动性感染
• 与既往治疗相关的持续毒性（美国国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 版本 [v]。 4.03 级 > 1);但是，根据研究者的判断，脱发、感觉神经病变等级 =< 2 或其他等级 =< 2 不构成安全风险是可以接受的
• 对化疗过敏或过敏反应史归因于与利妥昔单抗、依鲁替尼、ICE、Ave 或 Uto 具有相似化学或生物成分的化合物
• 患者不应患有任何无法控制的疾病，包括持续或活动性感染
• 任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，研究者认为这些可能危及受试者的安全或使研究结果处于不适当的风险之中
• 入组前6个月内发生心肌梗塞或纽约心脏协会（NYHA）III级或IV级心力衰竭、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常，或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据；在进入研究之前，研究人员必须将筛选时的任何 ECG 异常记录为与医学无关
• 具有临床意义（即活动性）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（>= 纽约心脏协会分类等级） II)，或严重的心律失常需要药物治疗
• 在入组后 3 年内诊断或治疗另一种恶性肿瘤，但根治性治疗后完全切除基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位恶性肿瘤或低风险前列腺癌除外
• 患有活动性中枢神经系统 (CNS) 疾病或脑转移病史的患者被排除在研究之外
• 活动性人类免疫缺陷病毒（HIV）或丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）；允许 CD4 >= 200 的 HIV 病毒载量检测不到且正在接受高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 药物治疗的受试者；乙型肝炎核心抗体或乙型肝炎表面抗原阳性的受试者在入组前必须具有阴性聚合酶链反应（PCR）结果；那些 PCR 阳性的人将被排除在外；允许患有丙型肝炎但已完成治疗且 PCR 阴性的患者； （仅对疑似感染或暴露的患者进行检测）
• 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病； I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣或不需要免疫抑制治疗的甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症患者符合条件
• 其他严重的急性或慢性疾病，包括免疫性结肠炎、炎症性肠病、免疫性肺炎、肺纤维化或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究
• 孕妇被排除在本研究之外；应该停止母乳喂养
• 其他活动性恶性肿瘤
• 任何其他根据研究者的判断，由于临床研究程序的安全问题而禁止患者参与临床研究的情况
• 研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规性问题）的潜在参与者
• 无法理解研究的目的和风险，无法提供签署并注明日期的知情同意书 (ICF) 和使用受保护健康信息的授权（根据国家和地方受试者隐私法规）